Účinky pazopanibu na dědičnou hemoragickou teleangiektázii související s epistaxí a anémií (Paz) (Paz)

Část B

Kritéria pro zařazení:

• Definitivní diagnóza hereditární hemoragické telangiektázie je definována tak, že má alespoň 3 z následujících kritérií:

  • Spontánní a opakující se epistaxe.
  • Mnohočetné teleangiektázie na charakteristických místech: rty, dutina ústní, prsty, nos.
  • Viscerální léze: GI telangiektázie, plicní, jaterní, cerebrální nebo spinální AVM.
  • Příbuzný prvního stupně s dědičnou hemoragickou teleangiektázií podle těchto kritérií.
• NEBO definitivní diagnóza dědičné hemoragické telangiektázie je definována jako diagnóza dědičné hemoragické telangiektázie pomocí genového sekvenování.
• Stabilní intravenózní užívání železa a/nebo krevní transfuze stabilní po dobu 12 týdnů před zahájením testování produktu.
• Musí souhlasit s tím, že během studie nepodstoupí kauterizaci nazálních teleangiektázií nebo nezahájí nové terapie HHT.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s abstinencí nebo s používáním dvojí metody antikoncepce do 4 týdnů po ukončení léčby.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.
• Schopný a ochotný se vracet na ambulantní návštěvy v protokolem stanovených intervalech.
• Schopnost a ochotu absolvovat monitorování krevního tlaku doma.
• Schopní a ochotní dokončit každodenní měření výsledků hlášených pacientem doma.

Musí splňovat všechna kritéria pro zařazení:

Těžká kohorta:

• Anémie hlavně kvůli HHT (podle úsudku PI).
• Infuze alespoň 250 mg elementárního železa za posledních 12 týdnů nebo 1 jednotka krve za posledních 24 týdnů.
• Epistaxe v průměru alespoň 20 minut týdně během šestitýdenní základní linie.

Střední kohorta:

• Anémie hlavně kvůli HHT (podle úsudku PI).
• Epistaxe způsobená HHT po kumulativní trvání alespoň 20 minut týdně během 6týdenní základní linie.
• Epistaxe je klinicky stabilní během 12 týdnů před screeningem.

Část B

Kritéria vyloučení:

• Účastník má známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné s pazopanibem, což je podle názoru zkoušejícího v rozporu s jejich účastí.
• V současné době má neúplné mozkové arterio-venózní malformace (AVM), mozkové arteriovenózní píštěle nebo mozkové kavernózní malformace (CCM) (Poznámka: MRI vyšetření není nutné opakovat při screeningu, pokud AVM, arterio-venózní píštěle a CCM na vyšetření chyběly ve věku ≥ 18 let).
• V současné době má perfundované plicní AVM s průměrem krmné tepny ≥ 3 mm.
• Známé významné zdroje krvácení jiné než nazální nebo gastrointestinální.
• Systémové užívání inhibitoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru v posledních 4 týdnech nebo systémové užívání bevacizumabu v průběhu 6 týdnů před zařazením vzhledem k jeho delšímu poločasu.
• Aktivní a nedávný nástup klinicky významného průjmu.
• Současné nebo nedávné (za posledních 5 let) malignity (kromě nemelanomové rakoviny kůže)
• Účastník prodělal závažný chirurgický zákrok (např. chirurgické podvázání AVM) nebo trauma do 28 dnů nebo měl menší chirurgické zákroky (např. odstranění centrální žilní přístupové linie) do 7 dnů před podáním dávky, přičemž poslední dávka představuje nedávnou ránu, zlomeninu nebo vřed
• Účastník má během tohoto období plánovanou operaci zahrnující aktivní léčbu a 6 týdnů sledování.
• Účastník má klinicky významné gastrointestinální abnormality (jiné než vaskulární léze související s dědičnou hemoragickou teleangiektázií).
• Účastník během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku měl v anamnéze cerebrovaskulární příhodu (včetně přechodných ischemických ataků), plicní embolii, neléčenou hlubokou žilní trombózu (DVT), infarkt myokardu nebo jakoukoli jinou trombotickou příhodu.
• Přítomnost vnitřního srdečního onemocnění, jak je doloženo kterýmkoli z následujících: ejekční frakce levé komory odvozená od echa < 45 %; Nestabilní obstrukční CAD; anamnéza IM nebo CABG nebo PCI za posledních 6 měsíců; Infiltrativní a/nebo restriktivní kardiomyopatie; Významné perikardiální onemocnění; nebo klinické srdeční selhání s více než středně závažným onemocněním mitrální chlopně nebo aortální chlopně.
• Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v části 6.5.2 po dobu alespoň 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před randomizací a po dobu trvání studie.
• Účastník se účastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený přípravek v následujícím časovém období před zahájením randomizace: 4 týdny, 4 poločasy nebo trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).

• QT korigovaný interval ≥450 ms, na základě průměrných hodnot QT korigovaného intervalu trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu.

  • Historie familiárního prodlouženého QT.
  • Jakékoli souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT.
• Průměrný výchozí hemoglobin
• Krevní destičky < 100x10^9 /L.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,5 x horní hranice normy a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) >1,5 x horní hranice normy.
• Alanintransamináza (ALT) >2 x horní hranice normálu.
• Bilirubin > 1,5násobek horní hranice normy (izolovaný bilirubin >1,5násobek horní hranice normy je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).
• Účastník má špatně kontrolovanou hypertenzi [definovanou jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥90 mmHg.
• Vážné onemocnění ledvin (eGFR
• Echo odvozená ejekční frakce levé komory < 45 %.
• Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) > 1,5 x horní hranice normy.
• Poměr bílkovin a kreatininu v moči > 0,3.
• Počet neutrofilů

Část C Způsobilost

Všichni pacienti, kteří dokončili část B a kteří dostali placebo, budou způsobilí pro část C.

U pacientů, kteří dostávali aktivní lék během části B, bude konečné rozhodnutí vstoupit do části C založeno především na diskuzi s PI na základě bezpečnosti.

Pacienti musí být schopni a ochotni podepsat Extension ICF.