Effekter av Pazopanib på ärftlig hemorragisk telangiektasi-relaterad näsblod och anemi (Paz) (Paz)

Del B

Inklusionskriterier:

• En säker diagnos av ärftlig hemorragisk telangiektasi definieras som att den har minst 3 av följande kriterier:

  • Spontan och återkommande näsblod.
  • Flera telangiektasier på karakteristiska platser: läppar, munhåla, fingrar, näsa.
  • Viscerala lesioner: GI telangiektasi, lung-, lever-, cerebrala eller spinala AVM.
  • En släkting i första graden med ärftlig hemorragisk telangiektasi enligt dessa kriterier.
• ELLER en definitiv diagnos av ärftlig hemorragisk telangiektasi definieras som att ha en gensekvenseringsdiagnos av ärftlig hemorragisk telangiektasi.
• Stabil IV järnanvändning och/eller blodtransfusioner stabila i 12 veckor innan testprodukten påbörjas.
• Måste gå med på att inte genomgå kauterisering av nasala telangiektasier eller att starta nya behandlingar för HHT under studien.
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att avhålla sig eller att använda preventivmedel med dubbla metoder fram till 4 veckor efter att läkemedlet avslutats.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke.
• Kan och vill återkomma för polikliniska besök med protokoll angivna intervall.
• Kan och vill utföra blodtrycksmätning hemma.
• Kan och vill genomföra dagliga patientrapporterade resultatmätningar hemma.

Måste uppfylla alla inkluderingskriterier för antingen:

Svår kohort:

• Anemi främst på grund av HHT (enligt PI:s bedömning).
• Infusion av minst 250 mg elementärt järn under de senaste 12 veckorna, eller 1 enhet blod under de senaste 24 veckorna.
• Näsblod i genomsnitt minst 20 minuter per vecka under den sex veckor långa baslinjen.

Moderat kohort:

• Anemi främst på grund av HHT (enligt PI:s bedömning).
• Näsblod på grund av HHT under en kumulativ varaktighet av minst 20 minuter per vecka under 6 veckors baslinjen.
• Näsblod är kliniskt stabilt under de 12 veckorna före screening.

Del B

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har känt till omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till pazopanib som enligt utredarens uppfattning motsäger deras deltagande.
• Har för närvarande ofullständiga cerebrala arteriovenösa missbildningar (AVM), cerebrala arteriovenösa fistlar eller cerebrala kavernösa missbildningar (CCM) (Obs: MR-skanning behöver inte upprepas vid screening om AVM, arteriovenösa fistlar och CCM saknades på en CCM-skanning vid ålder ≥ 18 år).
• Har för närvarande perfunderade pulmonella AVM med matningsartärens diameter ≥ 3 mm.
• Kända betydande blödningskällor andra än nasala eller gastrointestinala.
• Systemisk användning av en vaskulär endoteltillväxtfaktorhämmare under de senaste 4 veckorna, eller systemisk användning av bevacizumab under de 6 veckorna före inskrivningen på grund av dess längre halveringstid.
• Aktiv och nyligen debut av kliniskt signifikant diarré.
• Pågående eller nyligen (under de senaste 5 åren) maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer)
• Deltagaren har genomgått en större operation (t.ex. kirurgisk ligering av en AVM) eller trauma inom 28 dagar eller genomgått mindre kirurgiska ingrepp (t.ex. avlägsnande av central venös accesslinje) inom 7 dagar före dosering, den senare representerar ett nyligen inträffat sår, fraktur eller sår
• Deltagaren har en planerad operation under perioden med aktiv behandling och 6 veckors uppföljning.
• Deltagaren har kliniskt signifikanta gastrointestinala avvikelser (andra än ärftliga hemorragiska telangiektasirelaterade vaskulära lesioner).
• Deltagaren under de 6 månaderna före den första dosen av studieläkemedlet har en historia av cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), lungemboli, obehandlad djup ventrombos (DVT), hjärtinfarkt eller någon annan trombotisk händelse.
• Förekomst av inneboende hjärtsjukdom som bevisas av något av följande: Eko-härledd vänsterkammars ejektionsfraktion < 45 %; Instabil obstruktiv CAD; historia av MI, eller CABG eller PCI under de senaste 6 månaderna; Infiltrativa och/eller restriktiva kardiomyopatier; Signifikant perikardsjukdom; eller klinisk hjärtsvikt med mer än måttlig mitralisklaff eller aortaklaffsjukdom.
• Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjudna läkemedel i listan i avsnitt 6.5.2 under minst 14 dagar eller 5 halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längst) före randomiseringen och under studiens varaktighet.
• Deltagaren har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före start av randomisering: 4 veckor, 4 halveringstider eller varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten (beroende på vilket som är längre).

• QT-korrigerat intervall ≥450 ms, baserat på genomsnittliga QT-korrigerade intervallvärden för tredubbla EKG erhållna under en kort inspelningsperiod.

  • Historik av familjär förlängd QT.
  • All samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT.
• Genomsnittligt hemoglobin vid baslinjen
• Blodplättar < 100x10^9 /L.
• International normalized ratio (INR) >1,5 x övre gräns för normal och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) >1,5 x övre normalgräns.
• Alanintransaminas (ALT) >2 x övre normalgräns.
• Bilirubin >1,5x övre normalgräns (isolerat bilirubin >1,5x övre normalgräns är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin < 35%).
• Deltagaren har dåligt kontrollerad hypertoni [definierat som systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥90 mmHg.
• Substantiv njursjukdom (eGFR
• Eko-härledd vänsterkammar ejektionsfraktion < 45%.
• Sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) > 1,5 x övre normalgräns.
• Urinprotein till kreatininförhållande > 0,3.
• Antal neutrofiler

Del C Behörighet

Alla patienter som slutförde del B och som fick placebo kommer att vara berättigade till del C.

För de patienter som fick aktivt läkemedel under del B kommer det slutliga beslutet att gå in i del C att baseras i första hand på diskussion med PI baserat på säkerhet.

Patienter måste kunna och vilja underteckna Extension ICF.