Effecten van pazopanib op erfelijke hemorragische teleangiëctasie-gerelateerde epistaxis en bloedarmoede (Paz) (Paz)

Deel B

Inclusiecriteria:

• Een definitieve diagnose van erfelijke hemorragische telangiëctasie wordt gedefinieerd als het hebben van ten minste 3 van de volgende criteria:

  • Spontane en terugkerende epistaxis.
  • Meerdere teleangiëctasieën op karakteristieke plaatsen: lippen, mondholte, vingers, neus.
  • Viscerale laesies: GI telangiëctasie, pulmonale, hepatische, cerebrale of spinale AVM's.
  • Een familielid in de eerste graad met erfelijke hemorragische teleangiëctasie volgens deze criteria.
• OF een definitieve diagnose van erfelijke hemorragische telangiëctasie wordt gedefinieerd als het hebben van een gensequencing-diagnose van erfelijke hemorragische telangiëctasie.
• Stabiel IV-ijzergebruik en/of bloedtransfusies stabiel gedurende 12 weken voorafgaand aan de start van het testproduct.
• Moet ermee instemmen om tijdens de studie geen cauterisatie van nasale teleangiëctasieën te ondergaan of nieuwe therapieën voor HHT te starten.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met onthouding of het gebruik van dubbele anticonceptie tot 4 weken na beëindiging van het gebruik van het geneesmiddel.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
• In staat en bereid om terug te keren voor poliklinische bezoeken op de in het protocol gespecificeerde intervallen.
• In staat en bereid om thuis de bloeddruk te meten.
• In staat en bereid om dagelijkse door de patiënt gerapporteerde uitkomstmetingen thuis uit te voeren.

Moet voldoen aan alle opnamecriteria voor:

Ernstig cohort:

• Bloedarmoede voornamelijk door HHT (naar het oordeel van de PI).
• Infusie van ten minste 250 mg elementair ijzer in de laatste 12 weken, of 1 eenheid bloed in de laatste 24 weken.
• Epistaxis gemiddeld ten minste 20 minuten per week gedurende de basislijn van zes weken.

Matig cohort:

• Bloedarmoede voornamelijk door HHT (naar het oordeel van de PI).
• Epistaxis als gevolg van HHT gedurende een cumulatieve duur van ten minste 20 minuten per week gedurende de basislijn van 6 weken.
• Epistaxis is klinisch stabiel gedurende de 12 weken voorafgaand aan de screening.

Deel B

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft een onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid gekend voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan pazopanib die naar de mening van de onderzoeker hun deelname tegenspreken.
• Heeft momenteel onvolledige cerebrale arterioveneuze malformaties (AVM's), cerebrale arterioveneuze fistels of cerebrale caverneuze malformaties (CCM's) (Opmerking: MRI-scan hoeft niet te worden herhaald bij screening als AVM's, arterioveneuze fistels en CCM's afwezig waren op een scan op de leeftijd ≥ 18 jaar).
• Heeft momenteel pulmonale AVM's geperfundeerd met een voedingsslagader met een diameter van ≥ 3 mm.
• Bekende significante bloedingsbronnen anders dan nasaal of gastro-intestinaal.
• Systemisch gebruik van een vasculaire endotheliale groeifactorremmer in de afgelopen 4 weken, of systemisch gebruik van bevacizumab in de 6 weken voorafgaand aan inschrijving vanwege de langere halfwaardetijd.
• Actieve en recente aanvang van klinisch significante diarree.
• Huidige of recente (in de laatste 5 jaar) maligniteiten (behalve niet-melanome huidkankers)
• Deelnemer heeft een grote operatie ondergaan (bijv. chirurgische ligatie van een AVM) of trauma binnen 28 dagen of kleine chirurgische ingrepen ondergaan (bijv. verwijdering van de centrale veneuze toegangslijn) binnen 7 dagen vóór toediening, waarbij de laatste een recente wond, breuk of zweer vertegenwoordigt
• Deelnemer heeft een geplande operatie tijdens de periode met actieve behandeling en 6 weken follow-up.
• Deelnemer heeft klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen (anders dan erfelijke hemorragische telangiëctasie-gerelateerde vasculaire laesies).
• De deelnemer heeft gedurende de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), longembolie, onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT), myocardinfarct of een andere trombotische gebeurtenis.
• Aanwezigheid van intrinsieke hartziekte zoals blijkt uit een van de volgende: Echo-afgeleide linkerventrikelejectiefractie < 45%; Onstabiele obstructieve CAD; geschiedenis van MI, of CABG, of PCI in de laatste 6 maanden; Infiltratieve en/of restrictieve cardiomyopathieën; Aanzienlijke pericardiale ziekte; of klinisch hartfalen met meer dan matige mitralisklep- of aortaklepaandoening.
• Niet in staat of niet bereid om het gebruik van de lijst met verboden medicijnen in Sectie 6.5.2 te staken gedurende ten minste 14 dagen of 5 halfwaardetijden van een medicijn (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de randomisatie en voor de duur van het onderzoek.
• De deelnemer heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de start van de randomisatie: 4 weken, 4 halfwaardetijden of de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is).

• QT-gecorrigeerd interval ≥450 msec, gebaseerd op gemiddelde QT-gecorrigeerde intervalwaarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode.

  • Geschiedenis van familiale verlengde QT.
  • Elke gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT verlengt.
• Gemiddelde baseline hemoglobine
• Bloedplaatjes < 100x10^9 /L.
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5 x bovengrens van normaal en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,5 x bovengrens van normaal.
• Alanine Transaminase (ALT) >2 x bovengrens van normaal.
• Bilirubine >1,5x bovengrens van normaal (geïsoleerd bilirubine >1,5x bovengrens van normaal is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Deelnemer heeft slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk (DBP) ≥90 mmHg.
• Inhoudelijke nierziekte (eGFR
• Echo-afgeleide linkerventrikelejectiefractie < 45%.
• Schildklierstimulerend hormoon (TSH) > 1,5 x bovengrens van normaal.
• Verhouding urine-eiwit tot creatinine > 0,3.
• Aantal neutrofielen

Deel C Geschiktheid

Alle patiënten die deel B hebben voltooid en placebo hebben gekregen, komen in aanmerking voor deel C.

Voor die patiënten die actief geneesmiddel kregen tijdens deel B, zal de uiteindelijke beslissing om deel C in te voeren voornamelijk gebaseerd zijn op overleg met de PI op basis van veiligheid.

Patiënten moeten de Extensie ICF kunnen en willen ondertekenen.