Efeitos do pazopanibe na epistaxe e anemia relacionadas à telangiectasia hemorrágica hereditária (Paz) (Paz)

Parte B

Critério de inclusão:

• Um diagnóstico definitivo de telangiectasia hemorrágica hereditária é definido como tendo pelo menos 3 dos seguintes critérios:

  • Epistaxe espontânea e recorrente.
  • Múltiplas telangiectasias em locais característicos: lábios, cavidade oral, dedos, nariz.
  • Lesões viscerais: telangiectasia GI, MAVs pulmonares, hepáticas, cerebrais ou espinhais.
  • Um parente de primeiro grau com telangiectasia hemorrágica hereditária de acordo com esses critérios.
• OU um diagnóstico definitivo de telangiectasia hemorrágica hereditária é definido como tendo um diagnóstico de sequenciamento de genes de telangiectasia hemorrágica hereditária.
• Uso estável de ferro IV e/ou transfusões de sangue estáveis ​​por 12 semanas antes do início do teste do produto.
• Deve concordar em não se submeter à cauterização de telangiectasias nasais ou iniciar novas terapias para HHT durante o estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar devem concordar com a abstinência ou usar métodos contraceptivos duplos até 4 semanas após o término do medicamento.
• Capaz de dar consentimento informado assinado.
• Capaz e disposto a retornar para consultas ambulatoriais nos intervalos especificados pelo protocolo.
• Capaz e disposto a completar o monitoramento da pressão arterial em casa.
• Capaz e disposto a concluir medições diárias de resultados relatados pelo paciente em casa.

Deve atender a todos os critérios de inclusão para:

Coorte grave:

• Anemia principalmente devido a HHT (no julgamento do PI).
• Infusão de pelo menos 250 mg de ferro elementar nas últimas 12 semanas, ou 1 unidade de sangue nas últimas 24 semanas.
• Epistaxe média de pelo menos 20 minutos por semana ao longo da linha de base de seis semanas.

Coorte Moderada:

• Anemia principalmente devido a HHT (no julgamento do PI).
• Epistaxe devido a HHT por uma duração cumulativa de pelo menos 20 minutos por semana durante a linha de base de 6 semanas.
• A epistaxe é clinicamente estável durante as 12 semanas anteriores à triagem.

Parte B

Critério de exclusão:

• O participante conhece reação de hipersensibilidade imediata ou tardia ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe que, na opinião do investigador, contradiz sua participação.
• Atualmente tem malformações arteriovenosas (MAVs) cerebrais incompletas, fístulas arteriovenosas cerebrais ou malformações cavernosas cerebrais (CCMs) (Nota: a ressonância magnética não precisa ser repetida na triagem se MAVs, fístulas arteriovenosas e CCMs estiverem ausentes em uma varredura na idade ≥ 18 anos).
• Atualmente possui MAVs pulmonares perfundidas com diâmetro da artéria nutridora ≥ 3mm.
• Fontes de sangramento significativas conhecidas, exceto nasais ou gastrointestinais.
• Uso sistêmico de um inibidor do fator de crescimento endotelial vascular nas últimas 4 semanas, ou uso sistêmico de bevacizumabe nas 6 semanas anteriores à inscrição devido à sua meia-vida mais longa.
• Início ativo e recente de diarreia clinicamente significativa.
• Neoplasias atuais ou recentes (nos últimos 5 anos) (exceto câncer de pele não melanoma)
• O participante passou por uma cirurgia de grande porte (por exemplo, ligadura cirúrgica de uma MAV) ou trauma dentro de 28 dias ou procedimentos cirúrgicos menores (por exemplo, remoção da linha de acesso venoso central) dentro de 7 dias antes da dosagem, o último representando uma ferida recente, fratura ou úlcera
• O participante tem uma cirurgia planejada durante o período para incluir tratamento ativo e 6 semanas de acompanhamento.
• O participante tem anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas (exceto lesões vasculares relacionadas à telangiectasia hemorrágica hereditária).
• O participante durante os 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo tem um histórico de acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) não tratada, infarto do miocárdio ou qualquer outro evento trombótico.
• Presença de cardiopatia intrínseca evidenciada por qualquer um dos seguintes: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo derivada do eco < 45%; DAC obstrutiva instável; história de IM, CABG ou ICP nos últimos 6 meses; Cardiomiopatias infiltrativas e/ou restritivas; Doença pericárdica significativa; ou insuficiência cardíaca clínica com doença valvar mitral ou aórtica mais do que moderada.
• Incapaz ou indisposto a interromper o uso da lista de medicamentos proibidos na Seção 6.5.2 por pelo menos 14 dias ou 5 meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da randomização e durante o estudo.
• O participante participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do início da randomização: 4 semanas, 4 meias-vidas ou a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for mais longo).

• Intervalo QT corrigido ≥450 mseg, com base nos valores médios do intervalo QT corrigido de ECGs triplicados obtidos durante um breve período de registro.

  • História de QT prolongado familiar.
  • Qualquer medicamento concomitante conhecido por prolongar o intervalo QT.
• Hemoglobina basal média
• Plaquetas < 100x10^9 /L.
• Razão normalizada internacional (INR) >1,5 x limite superior do normal e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,5 x limite superior do normal.
• Alanina Transaminase (ALT) >2 x limite superior do normal.
• Bilirrubina >1,5x limite superior do normal (bilirrubina isolada >1,5x limite superior do normal é aceitável se a bilirrubina for fracionada e bilirrubina direta < 35%).
• O participante tem hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg.
• Doença renal substantiva (eGFR
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo derivada do eco < 45%.
• Hormônio estimulante da tireoide (TSH) > 1,5 x limite superior da normalidade.
• Relação proteína/creatinina na urina > 0,3.
• contagem de neutrófilos

Elegibilidade da Parte C

Todos os pacientes que concluíram a Parte B e receberam placebo serão elegíveis para a Parte C.

Para aqueles pacientes que receberam medicamento ativo durante a Parte B, a decisão final de entrar na Parte C será baseada principalmente na discussão com o PI com base na segurança.

Os pacientes devem poder e estar dispostos a assinar o ICF de Extensão.