Première étude humaine sur NG-350A (un vecteur adénoviral oncolytique qui exprime un anticorps anti-CD40) (FORTITUDE)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement éclairé écrit pour participer
2. Âgé de 18 ans ou plus

3. Avoir l'un des onze carcinomes ou adénocarcinomes métastatiques ou avancés confirmés histologiquement ou cytologiquement qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique et qui sont incurables par un traitement local

   un. Les types de tumeurs éligibles sont : UC, SCCHN, cancer MSI élevé/dMMR, NSCLC, cancer de l'utérus/de l'endomètre, cancer du col de l'utérus, cancer de l'œsophage, cancer gastrique, carcinome épidermoïde cutané, CHC et TNBC

4. Critères supplémentaires spécifiques au type de tumeur :

   1. UC : carcinome du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre qui présentait principalement des caractéristiques de cellules transitionnelles lors des tests histologiques
   2. SCCHN avec cancer de l'oropharynx : statut HPV p16 connu
   3. Cancer MSI-élevé/dMMR : le statut MSI-élevé/dMMR doit être confirmé par un test approuvé
   4. NSCLC : histologie squameuse ou non squameuse
   5. Cancer gastrique : adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne

5. Tous les patients inscrits dans des cohortes de traitement combiné avec inhibiteur de point de contrôle (phases d'augmentation de la dose et d'expansion de l'efficacité) doivent avoir reçu un traitement préalable avec un traitement par un inhibiteur de PD 1/PD-L1 (le PD-1/PD-L1 antérieur peut avoir été administré en monothérapie ou thérapie combinée)

   1. En cas d'escalade de dose combinée, les patients peuvent avoir reçu un inhibiteur de PD 1/PD L1 dans le cadre d'une ligne de traitement antérieure (des critères supplémentaires s'appliquent lorsqu'il s'agit de la ligne de traitement la plus récente - voir ci-dessous)
   2. Dans les cohortes d'extension de dose, les patients doivent avoir été traités avec un inhibiteur de PD 1/PD-L1 dans le cadre de leur traitement le plus récent
   3. Pour tous les patients qui ont reçu un traitement par inhibiteur de PD-1/PD-L1 dans le cadre de leur ligne de traitement la plus récente (y compris l'augmentation de dose et tous les patients en expansion de dose), cela doit avoir été pendant au moins 6 semaines et au maximum 6 mois, avec la meilleure réponse de SD ou de PD - Les patients atteints de MP suite à un traitement avec un inhibiteur de PD-1/PD-L1 comme traitement le plus récent doivent avoir une augmentation < 50 % du fardeau de la maladie
6. Au moins un site mesurable de la maladie selon les critères RECIST Version 1.1 ; cette lésion doit être soit (i) en dehors d'une zone préalablement irradiée soit (ii) évolutive si elle se situe dans une zone préalablement irradiée
7. Tumeur accessible pour la biopsie, biopsie jugée sûre pour la biopsie par l'investigateur et patient disposé à consentir aux biopsies tumorales
8. Capacité à se conformer aux procédures d'étude de l'avis de l'investigateur
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
10. Espérance de vie prévue de 6 mois ou plus
11. Réserve pulmonaire adéquate
12. Fonction rénale adéquate
13. Fonction hépatique adéquate
14. Fonction adéquate de la moelle osseuse
15. Profil de coagulation dans la plage normale (rapport normalisé international ≤1,5)
16. Satisfaire aux exigences du statut reproductif

Critère d'exclusion:

1. Transplantation antérieure ou prévue de moelle osseuse ou d'organe allogénique ou autologue
2. Splénectomie
3. Infections actives nécessitant des antibiotiques, une surveillance médicale ou un traitement systémique dans la semaine suivant la première dose prévue du médicament à l'étude, ou fièvres récurrentes (> 38,0 °C) associée à un diagnostic clinique d'infection active
4. Maladie virale active ou test positif pour le virus de l'hépatite B à l'aide d'un test d'antigène de surface de l'hépatite B ou test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) à l'aide d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC ou d'anticorps anti-VHC indiquant une infection aiguë ou chronique. Test positif pour le VIH ou le SIDA

5. Les patients qui ont une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, qui sont immunodéprimés de l'avis de l'investigateur ou qui reçoivent un traitement immunosuppresseur systémique

   un. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'asthme/d'atopie, d'hypothyroïdie résiduelle due à une maladie auto-immune (qui ne nécessite qu'un traitement hormonal substitutif) ou d'affections dont on ne s'attend pas à ce qu'elles se reproduisent en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire à condition qu'ils respectent les autres critères d'éligibilité relatifs à la fonction rénale. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, d'injections locales de stéroïdes ou de gouttes ophtalmiques stéroïdiennes est autorisée

6. Traitement avec tout vaccin vivant, vivant atténué ou COVID-19 dans les 28 jours précédant la première dose de NG 350A

   un. Les vaccins COVID-19 connus pour ne pas être basés sur un vecteur adénoviral (par exemple, les vaccins à ARNm) ne sont pas soumis à l'exclusion de 28 jours (voir critère d'exclusion 7)

7. Traitement avec tout autre vaccin (y compris les vaccins COVID-19 non adénoviraux connus) dans les 7 jours précédant la première dose de NG-350A
8. Antécédents d'insuffisance rénale aiguë de grade 3-4 ou d'une autre insuffisance rénale cliniquement significative
9. Antécédents de pneumopathie interstitielle cliniquement significative ou de pneumonite non infectieuse
10. Carcinose lymphangitique (suspect clinique ou preuve radiographique)
11. Maladie intestinale infectieuse ou inflammatoire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
12. Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou autre événement cardiovasculaire ou cérébrovasculaire important dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
13. Embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou autre événement thromboembolique incontrôlé au cours des 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou traitement en cours avec un traitement anticoagulant thérapeutique ou prophylactique
14. Saignement gastro-intestinal de grade 3 ou 4 (ou facteurs de risque de saignement gastro-intestinal) ou hémoptysie dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude, ou tout antécédent de saignement nécessitant une procédure d'investigation (par ex. endoscopie), transfusion ou hospitalisation dans les 12 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
15. Localisation/étendue de la tumeur considérée par l'investigateur comme présentant un risque significatif en cas de poussée tumorale ou de nécrose (par exemple, une augmentation initiale de la taille de la tumeur pouvant entraîner une obstruction intestinale, des voies respiratoires ou de l'uretère, ou une infiltration tumorale pénétrante des principaux vaisseaux sanguins, ou autres organes creux potentiellement à risque de perforation)

16. Utilisation des thérapies/traitements antérieurs suivants :

    1. Traitement avec tout autre anticorps anti CD40 à tout moment
    2. Traitement avec un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) expérimental ou homologué, un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, un traitement de stimulation immunitaire ou une autre thérapie biologique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Un traitement anti-PD-1 / PD-L1 antérieur est autorisé sans phase de "lavage"
    3. Traitement avec une chimiothérapie expérimentale ou autorisée, une petite molécule ciblée ou un autre médicament expérimental dans les 14 jours ou cinq demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose du traitement à l'étude
    4. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ou radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

    je. Un traitement par bisphosphonates ou un traitement avec des inhibiteurs du ligand de l'activateur du récepteur du facteur nucléaire Kappa-B (RANK) pour la maladie osseuse métastatique est autorisé

17. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur (y compris la radiothérapie) autre que l'alopécie doivent avoir été résolues au grade 1 ou au niveau de référence avant la première dose du traitement à l'étude. Les patients présentant des toxicités (autres que des toxicités rénales) attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie après un traitement à base de platine, sont autorisés à s'inscrire
18. Traitement avec les agents antiviraux ribavirine, adéfovir, lamivudine ou cidofovir dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; ou interféron pégylé (PEG-IFN) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
19. Réactions allergiques/réactions indésirables liées au système immunitaire connues au transgène NG-350A ou aux produits ou formulations d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ; hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal
20. Autre tumeur maligne antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception d'un cancer local ou confiné à un organe à un stade précoce qui a été définitivement traité avec une intention curative, ne nécessite pas de traitement continu, ne présente aucun signe de maladie résiduelle et présente un risque négligeable de récidive et est donc peu susceptible d'interférer avec les critères d'évaluation primaires et secondaires de l'étude, y compris le taux de réponse et la sécurité
21. Métastases cérébrales symptomatiques ou toute métastase leptoméningée symptomatique et/ou nécessitant un traitement. Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités (chirurgie, radiothérapie). La chirurgie et/ou la radiothérapie doivent avoir été effectuées au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalent prednisone) pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
22. Tout trouble médical grave ou incontrôlé qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude, altérer la capacité du patient à recevoir la thérapie du protocole ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude