Pierwsze w badaniu na ludziach NG-350A (onkolityczny wektor adenowirusowy, który wyraża przeciwciało anty-CD40) (FORTITUDE)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź pisemną świadomą zgodę na udział
2. Wiek 18 lat lub więcej

3. Mieć jeden z jedenastu potwierdzonych histologicznie lub cytologicznie raków z przerzutami lub zaawansowanych raków lub gruczolakoraków, które uległy progresji po co najmniej jednej linii leczenia systemowego i są nieuleczalne przy zastosowaniu terapii miejscowej

   A. Kwalifikujące się typy nowotworów to: UC, SCCHN, MSI high/dMMR rak, NSCLC, rak macicy/endometrium, rak szyjki macicy, rak przełyku, rak żołądka, rak płaskonabłonkowy skóry, HCC i TNBC

4. Dodatkowe kryteria specyficzne dla typu guza:

   1. WZJG: rak miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej, który w badaniu histologicznym wykazywał głównie cechy komórek przejściowych
   2. SCCHN z rakiem jamy ustnej i gardła: znany status HPV p16
   3. Rak MSI-wysoki/dMMR: Status MSI-wysoki/dMMR musi być potwierdzony zatwierdzonym testem
   4. NSCLC: histologia płaskonabłonkowa lub niepłaskonabłonkowa
   5. Rak żołądka: gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego

5. Wszyscy pacjenci włączeni do kohort terapii skojarzonej z inhibitorem punktu kontrolnego (faza zwiększania dawki i zwiększania skuteczności) musieli wcześniej otrzymać leczenie inhibitorem PD-1/PD-L1 (wcześniej PD-1/PD-L1 mogło być podawane w monoterapii lub Terapia skojarzona)

   1. W przypadku zwiększania dawki skojarzonej pacjenci mogli otrzymać inhibitor PD 1/PD L1 w ramach dowolnej wcześniejszej linii leczenia (dodatkowe kryteria mają zastosowanie, gdy jest to ostatnia linia terapii – patrz poniżej)
   2. W kohortach zwiększania dawki pacjenci musieli być leczeni inhibitorem PD 1/PD-L1 w ramach ostatniego leczenia
   3. W przypadku wszystkich pacjentów, którzy otrzymywali leczenie inhibitorem PD-1/PD-L1 w ramach ostatniej linii leczenia (obejmującej zwiększanie dawki i wszystkich pacjentów objętych zwiększaniem dawki), musi to trwać co najmniej 6 tygodni i maksymalnie 6 miesięcy, z najlepszą odpowiedzią SD lub PD - Pacjenci z PD po leczeniu inhibitorem PD-1/PD-L1, ponieważ ich ostatnia terapia musi mieć <50% wzrost obciążenia chorobą
6. Co najmniej jedno mierzalne ognisko choroby zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1; zmiana ta musi być albo (i) poza obszarem wcześniej napromieniowanym, albo (ii) postępująca, jeśli znajduje się na obszarze wcześniej napromieniowanym
7. Guz dostępny do biopsji, biopsja uznana przez badacza za bezpieczną do biopsji oraz pacjent wyrażający zgodę na biopsję guza
8. Zdolność do przestrzegania procedur badania w opinii Badacza
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
10. Przewidywana długość życia 6 miesięcy lub więcej
11. Odpowiednia rezerwa płucna
12. Odpowiednia czynność nerek
13. Odpowiednia czynność wątroby
14. Odpowiednia funkcja szpiku kostnego
15. Profil krzepnięcia w zakresie normy (międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤1,5)
16. Spełnienie wymagań dotyczących statusu reprodukcyjnego

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze lub planowane allogeniczne lub autologiczne przeszczepienie szpiku kostnego lub narządu
2. Splenektomia
3. Aktywne infekcje wymagające antybiotyków, monitorowania lekarza lub leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia od przewidywanej pierwszej dawki badanego leku lub nawracające gorączki (>38,0˚C) związane z rozpoznaniem klinicznym aktywnego zakażenia
4. Aktywna choroba wirusowa lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B przy użyciu testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na obecność przeciwciał HCV wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub AIDS

5. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego, z obniżoną odpornością w opinii badacza lub otrzymujący ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne

   A. Pacjenci z bielactwem, cukrzycą typu I, astmą/atopią, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną (która wymaga jedynie hormonalnej terapii zastępczej) lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zakwalifikowani pod warunkiem przestrzegania inne kryteria kwalifikowalności związane z czynnością nerek. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych, miejscowych zastrzyków steroidowych lub steroidowych kropli do oczu

6. Leczenie jakąkolwiek żywą, żywą atenuowaną lub COVID-19 szczepionką w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką NG 350A

   A. Szczepionki przeciwko COVID-19, o których wiadomo, że nie są oparte na wektorze adenowirusowym (np. szczepionki mRNA) nie podlegają 28-dniowemu wykluczeniu (zob. kryterium wykluczenia 7)

7. Leczenie jakąkolwiek inną szczepionką (w tym szczepionkami przeciw COVID-19 nie będącymi adenowirusami) w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki NG-350A
8. Ostra niewydolność nerek stopnia 3-4 w wywiadzie lub inne klinicznie istotne zaburzenia czynności nerek
9. Historia klinicznie istotnej śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc
10. Carcinomatosis limfatyczny (podejrzenie kliniczne lub dowody radiologiczne)
11. Zakaźna lub zapalna choroba jelit w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
12. Zawał mięśnia sercowego, udar lub inne istotne zdarzenie sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
13. Zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub inne niekontrolowane zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub obecne leczenie terapeutycznym lub profilaktycznym leczeniem przeciwzakrzepowym
14. Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3 lub 4 (lub czynniki ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego) lub krwioplucie w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub jakiekolwiek krwawienie w wywiadzie wymagające postępowania badawczego (np. endoskopii), transfuzji lub hospitalizacji w ciągu 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
15. Lokalizacja/rozmiar guza uznane przez Badacza za stanowiące znaczne ryzyko w przypadku zaostrzenia lub martwicy guza (np. początkowy wzrost rozmiaru guza, który może prowadzić do niedrożności jelit, dróg oddechowych lub moczowodu lub penetrującego nacieku guza do głównych naczyń krwionośnych, lub inne narządy jamy brzusznej potencjalnie zagrożone perforacją)

16. Stosowanie następujących wcześniejszych terapii/zabiegów:

    1. Leczenie jakimkolwiek innym przeciwciałem anty-CD40 w dowolnym momencie
    2. Leczenie badanym lub licencjonowanym przeciwnowotworowym przeciwciałem monoklonalnym (mAb), inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego, leczeniem immunostymulującym lub inną terapią biologiczną w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wcześniejsza terapia anty-PD-1 / PD-L1 jest dozwolona bez fazy „wymywania”.
    3. Leczenie eksperymentalną lub licencjonowaną chemioterapią, celowaną drobnocząsteczką lub innym badanym lekiem w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    4. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub radioterapia w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku

    I. Dozwolona jest terapia bisfosfonianami lub leczenie inhibitorami ligandu aktywatora receptora jądrowego Kappa-B (RANK) w przypadku przerzutowej choroby kości

17. Wszystkie toksyczności związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (w tym radioterapią) inne niż łysienie musiały ustąpić do stopnia 1. lub do poziomu wyjściowego przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjenci z toksycznością (inną niż toksyczność nerkowa) przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie ustąpi i nie spowoduje długotrwałych następstw, takich jak neuropatia po terapii opartej na pochodnych platyny, może zostać zarejestrowana
18. Leczenie lekami przeciwwirusowymi rybawiryną, adefowirem, lamiwudyną lub cydofowirem w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub pegylowany interferon (PEG-IFN) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
19. znane reakcje alergiczne/o podłożu immunologicznym na produkty lub preparaty z transgenem NG-350A lub inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego; ciężka nadwrażliwość na inne przeciwciało monoklonalne
20. Inny wcześniejszy nowotwór złośliwy aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka miejscowego lub ograniczonego do narządu we wczesnym stadium, który został ostatecznie wyleczony z zamiarem wyleczenia, nie wymaga ciągłego leczenia, nie ma śladów choroby resztkowej i ma znikome ryzyko nawrotu i jest w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby kolidowały z pierwszorzędowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi badania, w tym z odsetkiem odpowiedzi i bezpieczeństwem
21. Objawowe przerzuty do mózgu lub jakiekolwiek przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych, które są objawowe i/lub wymagają leczenia. Pacjenci z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni (operacja, radioterapia). Zarówno operacja, jak i radioterapia muszą zostać zakończone co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Nie może być również wymagane podanie dawek immunosupresyjnych ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik >10 mg/dobę prednizonu) przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku
22. Jakiekolwiek poważne lub niekontrolowane zaburzenie medyczne, które w opinii Badacza lub Monitora Medycznego może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku, upośledzać zdolność pacjenta do przyjmowania terapii zgodnej z protokołem lub zakłócać interpretację wyników badania