Først i menneskelig undersøgelse af NG-350A (en onkolytisk adenoviral vektor, der udtrykker et anti-CD40-antistof) (FORTITUDE)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt informeret samtykke til at deltage
2. 18 år eller derover

3. Har et af elleve histologisk eller cytologisk bekræftede metastatiske eller fremskredne karcinomer eller adenokarcinomer, der er udviklet efter mindst én linje af systemisk terapi og er uhelbredelige ved lokal terapi

   en. Kvalificerede tumortyper er: UC, SCCHN, MSI høj/dMMR cancer, NSCLC, livmoder-/endometriecancer, livmoderhalskræft, spiserørskræft, mavekræft, kutant pladecellekarcinom, HCC og TNBC

4. Yderligere tumortypespecifikke kriterier:

   1. UC: karcinom i nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret, der overvejende viste overgangscelletræk ved histologisk testning
   2. SCCHN med oropharyngeal cancer: kendt HPV p16-status
   3. MSI-høj/dMMR-kræft: MSI-høj/dMMR-status skal bekræftes af en godkendt test
   4. NSCLC: enten pladeepitel eller ikke-pladeepitel histologi
   5. Mavekræft: gastrisk eller gastroøsofageal junction adenocarcinom

5. Alle patienter, der er indskrevet i kombinationsterapi-kohorter med checkpoint-hæmmer (dosiseskalerings- og effektudvidelsesfaser) skal have modtaget forudgående behandling med en PD 1/PD-L1-hæmmerbehandling (tidligere PD-1/PD-L1 kan have været givet som monoterapi eller kombinationsterapi)

   1. Ved kombinationsdosiseskalering kan patienter have modtaget en PD 1/PD L1-hæmmer som en del af en hvilken som helst tidligere behandlingslinje (yderligere kriterier gælder, når dette er den seneste behandlingslinje - se nedenfor)
   2. I dosisudvidelseskohorter skal patienter have været behandlet med en PD 1/PD-L1-hæmmer som en del af deres seneste behandling
   3. For alle patienter, der modtog PD-1/PD-L1-hæmmerbehandling som en del af deres seneste behandlingslinje (inklusive dosis-eskalering og alle patienter i dosis-udvidelse), skal dette have været i minimum 6 uger og maksimalt 6 måneder, med bedste respons af SD eller PD - Patienter med PD efter behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer, da deres seneste behandling skal have en <50 % stigning i sygdomsbyrden
6. Mindst ét ​​målbart sygdomssted ifølge RECIST Version 1.1 kriterier; denne læsion skal enten være (i) uden for et tidligere bestrålet område eller (ii) progressivt, hvis det er i et tidligere bestrålet område
7. Tumor tilgængelig for biopsi, biopsi vurderet som sikker for biopsi af investigator, og patient, der er villig til at give samtykke til tumorbiopsier
8. Evne til at overholde undersøgelsesprocedurer efter Investigators mening
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1
10. Forventet forventet levetid på 6 måneder eller mere
11. Tilstrækkelig lungereserve
12. Tilstrækkelig nyrefunktion
13. Tilstrækkelig leverfunktion
14. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion
15. Koagulationsprofil inden for normalområdet (internationalt normaliseret forhold ≤1,5)
16. Opfyldelse af krav til reproduktiv status

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eller planlagt allogen eller autolog knoglemarvs- eller organtransplantation
2. Splenektomi
3. Aktive infektioner, der kræver antibiotika, lægeovervågning eller systemisk behandling inden for 1 uge efter den forventede første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller tilbagevendende feber (>38,0˚C) forbundet med en klinisk diagnose af aktiv infektion
4. Aktiv virussygdom eller positiv test for hepatitis B-virus ved brug af hepatitis B-overfladeantigentest eller positiv test for hepatitis C-virus (HCV) ved brug af HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistoftest, der indikerer akut eller kronisk infektion. Positiv test for HIV eller AIDS

5. Patienter, der har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år, er immunkompromitteret efter investigators mening eller modtager systemisk immunsuppressiv behandling

   en. Patienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, astma/atopi, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun sygdom (som kun kræver hormonsubstitutionsbehandling), eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at de overholder andre berettigelseskriterier vedrørende nyrefunktion. Brug af inhalerede kortikosteroider, lokal steroidinjektion eller steroid øjendråber er tilladt

6. Behandling med enhver levende, levende svækket eller COVID-19-vaccine i de 28 dage før den første dosis NG 350A

   en. COVID-19-vacciner, der vides ikke at være baseret på en adenoviral vektor (f.eks. mRNA-vacciner), er ikke underlagt 28-dages eksklusionen (se eksklusionskriterium 7)

7. Behandling med enhver anden vaccine (inklusive kendte ikke-adenovirale COVID-19-vacciner) i de 7 dage før første dosis af NG-350A
8. Anamnese med tidligere grad 3-4 akut nyreskade eller anden klinisk signifikant nyreinsufficiens
9. Anamnese med klinisk signifikant interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis
10. Lymfangitisk karcinomatose (klinisk mistænkt eller radiografisk bevis)
11. Infektiøs eller inflammatorisk tarmsygdom i de 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
12. Myokardieinfarkt, slagtilfælde eller anden signifikant kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hændelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
13. Lungeemboli, dyb venetrombose eller anden ukontrolleret tromboembolisk hændelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller nuværende behandling med terapeutisk eller profylaktisk antikoagulationsbehandling
14. Grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning (eller risikofaktorer for gastrointestinal blødning) eller hæmoptyse i de 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen, eller enhver blødningshistorie, der kræver en undersøgelsesprocedure (f. endoskopi), transfusion eller hospitalsindlæggelse i de 12 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
15. Tumorplacering/-udstrækning vurderes af investigator at udgøre en betydelig risiko, hvis tumoropblussen eller nekrose skulle forekomme (f.eks. en initial stigning i tumorstørrelse, der kan føre til tarm-, luftvejs- eller ureterobstruktion eller penetrerende tumorinfiltration af større blodkar, eller andre hule organer, der potentielt er i fare for perforering)

16. Brug af følgende tidligere terapier/behandlinger:

    1. Behandling med et hvilket som helst andet anti-CD40-antistof til enhver tid
    2. Behandling med et forsøgsmæssigt eller godkendt anti-cancer monoklonalt antistof (mAb), immun checkpoint inhibitor, immunstimulerende behandling eller anden biologisk terapi i de 28 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forudgående anti-PD-1 / PD-L1-behandling er tilladt uden en "udvaskningsfase".
    3. Behandling med en undersøgelse eller godkendt kemoterapi, målrettet lille molekyle eller andet forsøgslægemiddel i de 14 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    4. Større operation i de 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller strålebehandling i de 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

    jeg. Bisphosphonatbehandling eller behandling med receptoraktivator af nuklear faktor Kappa-B (RANK)-ligandhæmmere til metastatisk knoglesygdom er tilladt

17. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi (inklusive strålebehandling), bortset fra alopeci, skal være forsvundet til grad 1 eller baseline før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter med toksicitet (bortset fra nyretoksicitet) tilskrevet tidligere anti-cancerbehandling, som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme, såsom neuropati efter platinbaseret behandling, har tilladelse til at tilmelde sig
18. Behandling med de antivirale midler ribavirin, adefovir, lamivudin eller cidofovir inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; eller pegyleret interferon (PEG-IFN) i de 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
19. Kendte allergi-/immunrelaterede bivirkninger på NG-350A transgen eller immun checkpoint-hæmmerprodukter eller formulering; alvorlig overfølsomhed over for et andet monoklonalt antistof
20. Anden tidligere malignitet, der er aktiv inden for de foregående 3 år, bortset fra lokal eller organbegrænset kræft i tidligt stadie, som er blevet endeligt behandlet med helbredende hensigter, som ikke kræver løbende behandling, ikke har tegn på resterende sygdom og har en ubetydelig risiko for tilbagefald og er derfor usandsynligt at interferere med undersøgelsens primære og sekundære endepunkter, herunder responsrate og sikkerhed
21. Symptomatiske hjernemetastaser eller eventuelle leptomeningeale metastaser, der er symptomatiske og/eller kræver behandling. Patienter med hjernemetastaser er berettigede, hvis disse er blevet behandlet (kirurgi, strålebehandling). Både operation og/eller strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) i mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
22. Enhver alvorlig eller ukontrolleret medicinsk lidelse, der efter investigator eller lægemonitors mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling, forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling eller forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater