Först i mänsklig studie av NG-350A (en onkolytisk adenoviral vektor som uttrycker en anti-CD40-antikropp) (FORTITUDE)

Inklusionskriterier:

1. Ge skriftligt informerat samtycke för att delta
2. 18 år eller äldre

3. Har ett av elva histologiskt eller cytologiskt bekräftade metastaserande eller avancerade karcinom eller adenokarcinom som har utvecklats efter minst en linje av systemisk terapi och som är obotliga genom lokal terapi

   a. Kvalificerade tumörtyper är: UC, SCCHN, MSI hög/dMMR-cancer, NSCLC, livmoder-/endometriecancer, livmoderhalscancer, esofaguscancer, magcancer, kutant skivepitelcancer, HCC och TNBC

4. Ytterligare tumörtypspecifika kriterier:

   1. UC: karcinom i njurbäckenet, urinledaren, urinblåsan eller urinröret som uppvisade övervägande övergångscellegenskaper vid histologiska tester
   2. SCCHN med orofaryngeal cancer: känd HPV p16-status
   3. MSI-hög/dMMR-cancer: MSI-hög/dMMR-status måste bekräftas av ett godkänt test
   4. NSCLC: antingen skivepitel- eller icke-skivepitelhistologi
   5. Magcancer: mag- eller gastroesofageal junction adenocarcinom

5. Alla patienter som är inskrivna i kombinationsterapikohorter med kontrollpunktshämmare (doseskalering och effektexpansionsfaser) måste ha fått tidigare behandling med en PD 1/PD-L1-hämmarebehandling (tidigare PD-1/PD-L1 kan ha givits som monoterapi eller kombinationsterapi)

   1. Vid kombinationsdoseskalering kan patienter ha fått en PD 1/PD L1-hämmare som en del av någon tidigare behandlingslinje (ytterligare kriterier gäller när detta är den senaste behandlingslinjen - se nedan)
   2. I dosexpansionskohorter måste patienter ha behandlats med en PD 1/PD-L1-hämmare som en del av sin senaste behandling
   3. För alla patienter som fått behandling med PD-1/PD-L1-hämmare som en del av sin senaste behandlingslinje (inkluderar dosökning och alla patienter i dosexpansion), måste detta ha varit under minst 6 veckor och högst 6 månader, med bästa svar av SD eller PD - Patienter med PD efter behandling med en PD-1/PD-L1-hämmare eftersom deras senaste behandling måste ha en <50 % ökning av sjukdomsbördan
6. Minst ett mätbart sjukdomsställe enligt RECIST Version 1.1 kriterier; denna lesion måste vara antingen (i) utanför ett tidigare bestrålat område eller (ii) progressivt om det är i ett tidigare bestrålat område
7. Tumör tillgänglig för biopsi, biopsi som bedöms som säker för biopsi av utredaren och patient som är villig att samtycka till tumörbiopsier
8. Förmåga att följa studieprocedurer enligt utredarens uppfattning
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1
10. Förutspådd förväntad livslängd på 6 månader eller mer
11. Tillräcklig lungreserv
12. Tillräcklig njurfunktion
13. Tillräcklig leverfunktion
14. Tillräcklig benmärgsfunktion
15. Koagulationsprofil inom normalområdet (internationellt normaliserat förhållande ≤1,5)
16. Uppfyller krav på reproduktionsstatus

Exklusions kriterier:

1. Tidigare eller planerad allogen eller autolog benmärgs- eller organtransplantation
2. Splenektomi
3. Aktiva infektioner som kräver antibiotika, övervakning av läkare eller systemisk behandling inom 1 vecka efter den förväntade första dosen av studieläkemedlet, eller återkommande feber (>38,0˚C) associerad med en klinisk diagnos av aktiv infektion
4. Aktiv virussjukdom eller positivt test för hepatit B-virus med hepatit B-ytantigentest eller positivt test för hepatit C-virus (HCV) med HCV-ribonukleinsyra (RNA) eller HCV-antikroppstest som indikerar akut eller kronisk infektion. Positivt test för HIV eller AIDS

5. Patienter som har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren, är immunförsvagade enligt utredarens åsikt eller får systemisk immunsuppressiv behandling

   a. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, astma/atopi, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun sjukdom (som endast kräver hormonersättningsterapi), eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger, tillåts anmäla sig förutsatt att de följer andra behörighetskriterier relaterade till njurfunktion. Användning av inhalerade kortikosteroider, lokal steroidinjektion eller steroidögondroppar är tillåten

6. Behandling med något levande, levande försvagat eller covid-19-vaccin under de 28 dagarna före den första dosen av NG 350A

   a. Covid-19-vacciner som är kända för att inte vara baserade på en adenoviral vektor (t.ex. mRNA-vacciner) omfattas inte av 28-dagarsexklusionen (se uteslutningskriterium 7)

7. Behandling med något annat vaccin (inklusive kända icke-adenovirala covid-19-vacciner) under 7 dagar före första dosen av NG-350A
8. Historik med tidigare akut njurskada av grad 3-4 eller annan kliniskt signifikant njurfunktionsnedsättning
9. Historik av kliniskt signifikant interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit
10. Lymfangitisk karcinomatos (kliniskt misstänkt eller radiografiskt bevis)
11. Infektiös eller inflammatorisk tarmsjukdom under 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
12. Hjärtinfarkt, stroke eller annan betydande kardiovaskulär eller cerebrovaskulär händelse under de 12 månaderna före den första dosen av studiebehandlingen
13. Lungemboli, djup ventrombos eller annan okontrollerad tromboembolisk händelse under de 12 månaderna före den första dosen av studiebehandlingen eller pågående behandling med terapeutisk eller profylaktisk antikoaguleringsterapi
14. Grad 3 eller 4 gastrointestinal blödning (eller riskfaktorer för gastrointestinal blödning) eller hemoptys under de 3 månaderna före första dosen av studiebehandlingen, eller någon historia av blödning som kräver en utredningsprocedur (t.ex. endoskopi), transfusion eller sjukhusvistelse under de 12 månaderna före den första dosen av studiebehandlingen
15. Tumörplacering/-omfattning som utredaren anser utgöra en betydande risk om tumörutbrott eller nekros skulle inträffa (t.ex. en initial ökning av tumörstorleken som kan leda till tarm-, luftvägs- eller urinledareobstruktion eller penetrerande tumörinfiltration av större blodkärl, eller andra ihåliga organ som kan riskera perforering)

16. Användning av följande tidigare terapier/behandlingar:

    1. Behandling med någon annan anti-CD40-antikropp när som helst
    2. Behandling med en undersöknings- eller licensierad monoklonal antikropp mot cancer (mAb), immunkontrollpunktshämmare, immunstimulerande behandling eller annan biologisk terapi under de 28 dagarna före den första dosen av studiebehandlingen. Tidigare anti-PD-1 / PD-L1-behandling är tillåten utan en "uttvättningsfas".
    3. Behandling med en undersöknings- eller licensierad kemoterapi, riktad liten molekyl eller annat prövningsläkemedel under 14 dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är kortast) före den första dosen av studiebehandlingen
    4. Större operation under de 28 dagarna före den första dosen av studiebehandlingen eller strålbehandlingen under de 14 dagarna före den första dosen av studiebehandlingen

    i. Bisfosfonatterapi eller behandling med Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B (RANK)-ligandhämmare för metastaserande bensjukdom är tillåten

17. Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi (inklusive strålbehandling) förutom alopeci måste ha försvunnit till grad 1 eller baseline före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med toxicitet (andra än njurtoxicitet) som tillskrivs tidigare anti-cancerterapi som inte förväntas gå över och resultera i långvariga följdsjukdomar, såsom neuropati efter platinabaserad behandling, tillåts registreras
18. Behandling med de antivirala medlen ribavirin, adefovir, lamivudin eller cidofovir inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; eller pegylerat interferon (PEG-IFN) under de 14 dagarna före den första dosen av studiebehandlingen
19. Kända allergier/immunrelaterade biverkningar mot NG-350A-transgen eller immuncheckpoint-inhibitorprodukter eller formulering; allvarlig överkänslighet mot en annan monoklonal antikropp
20. Annan tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren, med undantag för lokal eller organsluten cancer i tidigt stadium som definitivt har behandlats med kurativ avsikt, inte kräver pågående behandling, inte har några tecken på kvarvarande sjukdom och har en försumbar risk för återfall och är kommer därför sannolikt inte att störa studiens primära och sekundära effektmått, inklusive svarsfrekvens och säkerhet
21. Symtomatiska hjärnmetastaser eller eventuella leptomeningeala metastaser som är symtomatiska och/eller kräver behandling. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om dessa har behandlats (kirurgi, strålbehandling). Både operation och/eller strålbehandling måste ha avslutats minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) under minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
22. Alla allvarliga eller okontrollerade medicinska störningar som, enligt utredarens eller medicinska övervakarens åsikt, kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studiebehandling, försämra patientens förmåga att få protokollbehandling eller störa tolkningen av studieresultaten