Først i menneskelig studie av NG-350A (en onkolytisk adenoviral vektor som uttrykker et anti-CD40-antistoff) (FORTITUDE)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig informert samtykke til å delta
2. 18 år eller eldre

3. Har ett av elleve histologisk eller cytologisk bekreftede metastatiske eller avanserte karsinomer eller adenokarsinomer som har progrediert etter minst én linje med systemisk terapi og som er uhelbredelige ved lokal terapi

   en. Kvalifiserte tumortyper er: UC, SCCHN, MSI høy/dMMR-kreft, NSCLC, livmor-/endometriekreft, livmorhalskreft, spiserørskreft, magekreft, hudplateepitelkarsinom, HCC og TNBC

4. Ytterligere tumortypespesifikke kriterier:

   1. UC: karsinom i nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret som viste hovedsakelig overgangscelletrekk ved histologisk testing
   2. SCCHN med orofaryngeal kreft: kjent HPV p16-status
   3. MSI-høy/dMMR-kreft: MSI-høy/dMMR-status må bekreftes av en godkjent test
   4. NSCLC: enten plateepitel eller ikke-plateepitel histologi
   5. Magekreft: gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom

5. Alle pasienter som er registrert i kombinasjonsterapi-kohorter med sjekkpunkthemmer (doseeskalerings- og effektutvidelsesfaser) må ha fått tidligere behandling med en PD 1/PD-L1-hemmerbehandling (tidligere PD-1/PD-L1 kan ha blitt gitt som monoterapi eller kombinasjonsterapi)

   1. Ved kombinasjonsdoseeskalering kan pasienter ha mottatt en PD 1/PD L1-hemmer som en del av en hvilken som helst tidligere behandlingslinje (ytterligere kriterier gjelder når dette er den nyeste behandlingslinjen - se nedenfor)
   2. I doseutvidende kohorter må pasienter ha blitt behandlet med en PD 1/PD-L1-hemmer som en del av sin siste behandling
   3. For alle pasienter som mottok PD-1/PD-L1-hemmerbehandling som en del av sin siste behandlingslinje (inkluderer doseøkning og alle pasienter i doseutvidelse), må dette ha vært i minimum 6 uker og maksimalt 6 måneder, med best respons på SD eller PD - Pasienter med PD etter behandling med en PD-1/PD-L1-hemmer som deres siste behandling må ha <50 % økning i sykdomsbyrden
6. Minst ett målbart sykdomssted i henhold til RECIST versjon 1.1 kriterier; denne lesjonen må enten være (i) utenfor et tidligere bestrålt område eller (ii) progressivt hvis det er i et tidligere bestrålt område
7. Tumor tilgjengelig for biopsi, biopsi ansett som trygg for biopsi av etterforskeren, og pasient som er villig til å samtykke til tumorbiopsier
8. Evne til å følge studieprosedyrer etter etterforskerens mening
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1
10. Forventet forventet levetid på 6 måneder eller mer
11. Tilstrekkelig lungereserve
12. Tilstrekkelig nyrefunksjon
13. Tilstrekkelig leverfunksjon
14. Tilstrekkelig benmargsfunksjon
15. Koagulasjonsprofil innenfor normalområdet (internasjonalt normalisert forhold ≤1,5)
16. Oppfyller krav til reproduktiv status

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller planlagt allogen eller autolog benmarg- eller organtransplantasjon
2. Splenektomi
3. Aktive infeksjoner som krever antibiotika, legeovervåking eller systemisk behandling innen 1 uke etter forventet første dose av studiemedikamentet, eller tilbakevendende feber (>38,0˚C) assosiert med en klinisk diagnose av aktiv infeksjon
4. Aktiv virussykdom eller positiv test for hepatitt B-virus ved bruk av hepatitt B-overflateantigentest eller positiv test for hepatitt C-virus (HCV) ved bruk av HCV-ribonukleinsyre (RNA) eller HCV-antistofftest som indikerer akutt eller kronisk infeksjon. Positiv test for HIV eller AIDS

5. Pasienter som har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene, er immunkompromittert etter etterforskerens mening, eller får systemisk immunsuppressiv behandling

   en. Pasienter med vitiligo, type I diabetes mellitus, astma/atopi, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun sykdom (som bare krever hormonbehandling), eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, har tillatelse til å melde seg inn forutsatt at de overholder andre kvalifikasjonskriterier knyttet til nyrefunksjon. Bruk av inhalerte kortikosteroider, lokal steroidinjeksjon eller steroid øyedråper er tillatt

6. Behandling med levende, levende svekket eller COVID-19-vaksine i løpet av de 28 dagene før den første dosen av NG 350A

   en. COVID-19-vaksiner som er kjent for ikke å være basert på en adenoviral vektor (f.eks. mRNA-vaksiner) er ikke underlagt 28-dagers eksklusjon (se eksklusjonskriterium 7)

7. Behandling med en hvilken som helst annen vaksine (inkludert kjente ikke-adenovirale COVID-19-vaksiner) i løpet av 7 dager før første dose av NG-350A
8. Anamnese med tidligere grad 3-4 akutt nyreskade eller annen klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon
9. Anamnese med klinisk signifikant interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt
10. Lymfangitisk karsinomatose (klinisk mistenkt eller radiografisk bevis)
11. Infeksiøs eller inflammatorisk tarmsykdom i 3 måneder før første dose av studiebehandlingen
12. Hjerteinfarkt, hjerneslag eller annen betydelig kardiovaskulær eller cerebrovaskulær hendelse i de 12 månedene før den første dosen av studiebehandlingen
13. Lungeemboli, dyp venetrombose eller annen ukontrollert tromboembolisk hendelse i løpet av 12 måneder før første dose av studiebehandling, eller nåværende behandling med terapeutisk eller profylaktisk antikoagulasjonsbehandling
14. Grad 3 eller 4 gastrointestinal blødning (eller risikofaktorer for gastrointestinal blødning) eller hemoptyse i de 3 månedene før første dose av studiebehandlingen, eller en historie med blødning som krever en undersøkelsesprosedyre (f.eks. endoskopi), transfusjon eller sykehusinnleggelse i 12 måneder før første dose av studiebehandlingen
15. Svulstplassering/-utstrekning vurderes av etterforskeren å utgjøre en betydelig risiko dersom svulstoppblussing eller nekrose skulle oppstå (f.eks. en initial økning i svulststørrelse som kan føre til tarm-, luftveis- eller urinlederobstruksjon, eller penetrerende svulstinfiltrasjon av store blodårer, eller andre hule organer som potensielt risikerer perforering)

16. Bruk av følgende tidligere terapier/behandlinger:

    1. Behandling med et hvilket som helst annet anti-CD40-antistoff når som helst
    2. Behandling med et undersøkelses- eller lisensiert monoklonalt anti-kreft antistoff (mAb), immunkontrollpunkthemmer, immunstimulerende behandling eller annen biologisk terapi i løpet av de 28 dagene før den første dosen av studiebehandlingen. Tidligere anti PD-1 / PD-L1-behandling er tillatt uten en "utvaskingsfase".
    3. Behandling med undersøkelses- eller lisensiert kjemoterapi, målrettet lite molekyl eller annet undersøkelseslegemiddel i løpet av 14 dager eller fem halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av studiebehandlingen
    4. Større operasjon i de 28 dagene før første dose av studiebehandling eller strålebehandling i de 14 dagene før første dose av studiebehandling

    Jeg. Bisfosfonatbehandling eller behandling med reseptoraktivator av kjernefaktor Kappa-B (RANK)-ligandhemmere for metastatisk bensykdom er tillatt

17. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling (inkludert strålebehandling) bortsett fra alopecia må ha gått tilbake til grad 1 eller baseline før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med toksisitet (annet enn nyretoksisitet) som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, slik som nevropati etter platinabasert behandling, har tillatelse til å registrere seg
18. Behandling med de antivirale midlene ribavirin, adefovir, lamivudin eller cidofovir innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen; eller pegylert interferon (PEG-IFN) i løpet av de 14 dagene før den første dosen av studiebehandlingen
19. Kjente allergi-/immunrelaterte bivirkninger på NG-350A-transgene eller immunsjekkpunkthemmerprodukter eller formulering; alvorlig overfølsomhet overfor et annet monoklonalt antistoff
20. Annen tidligere malignitet som er aktiv i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra lokal eller organbegrenset kreft i tidlig stadium som har blitt definitivt behandlet med kurativ hensikt, ikke krever pågående behandling, har ingen tegn på gjenværende sykdom og har en ubetydelig risiko for tilbakefall og er vil derfor sannsynligvis ikke forstyrre de primære og sekundære endepunktene i studien, inkludert responsrate og sikkerhet
21. Symptomatiske hjernemetastaser eller eventuelle leptomeningeale metastaser som er symptomatiske og/eller krever behandling. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert dersom disse har blitt behandlet (kirurgi, strålebehandling). Både kirurgi og/eller strålebehandling må være fullført minst 2 uker før første dose av studiebehandlingen. Det må heller ikke være krav om immunsuppressive doser av systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) i minst 2 uker før første dose av studiebehandlingen
22. Enhver alvorlig eller ukontrollert medisinsk lidelse som etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon, svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling eller forstyrre tolkningen av studieresultatene