První v lidské studii NG-350A (onkolytický adenovirový vektor, který exprimuje anti-CD40 protilátku) (FORTITUDE)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytněte písemný informovaný souhlas s účastí
2. Ve věku 18 let nebo více

3. Mít jeden z jedenácti histologicky nebo cytologicky potvrzených metastatických nebo pokročilých karcinomů nebo adenokarcinomů, které progredovaly po alespoň jedné linii systémové terapie a jsou neléčitelné lokální terapií

   A. Vhodné typy nádorů jsou: UC, SCCHN, MSI vysoká/dMMR rakovina, NSCLC, děložní/endometriální rakovina, rakovina děložního čípku, rakovina jícnu, rakovina žaludku, kožní spinocelulární karcinom, HCC a TNBC

4. Další kritéria specifická pro typ nádoru:

   1. UC: karcinom ledvinné pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice, který při histologickém vyšetření vykazoval převážně znaky přechodných buněk
   2. SCCHN s rakovinou orofaryngu: známý stav HPV p16
   3. Rakovina MSI-high/dMMR: Stav MSI-high/dMMR musí být potvrzen schváleným testem
   4. NSCLC: buď skvamózní nebo neskvamózní histologie
   5. Rakovina žaludku: adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce

5. Všichni pacienti zařazeni do kohort kombinované terapie s inhibitorem kontrolního bodu (fáze eskalace dávky a expanze účinnosti) musí podstoupit předchozí léčbu inhibitorem PD 1/PD-L1 (předchozí PD-1/PD-L1 mohl být podáván jako monoterapie nebo kombinovaná terapie)

   1. Při kombinovaném zvyšování dávky mohou pacienti dostávat inhibitor PD 1/PD L1 jako součást jakékoli předchozí linie terapie (pokud se jedná o nejnovější linii terapie, platí další kritéria – viz níže)
   2. V kohortách s expanzí dávky museli být pacienti léčeni inhibitorem PD 1/PD-L1 jako součást své nejnovější léčby
   3. U všech pacientů, kteří dostávali léčbu inhibitory PD-1/PD-L1 jako součást své poslední linie léčby (zahrnuje zvyšování dávky a všechny pacienty s expanzí dávky), to muselo trvat minimálně 6 týdnů a maximálně 6 měsíců, s nejlepší odpovědí SD nebo PD - Pacienti s PD po léčbě inhibitorem PD-1/PD-L1, protože jejich nejnovější terapie musí mít <50% zvýšení zátěže onemocněním
6. Alespoň jedno měřitelné místo onemocnění podle kritérií RECIST verze 1.1; tato léze musí být buď (i) mimo dříve ozářenou oblast, nebo (ii) progresivní, pokud se nachází v dříve ozářené oblasti
7. Nádor dostupný pro biopsii, biopsie, kterou vyšetřovatel považuje za bezpečnou pro biopsii, a pacient ochotný souhlasit s biopsií nádoru
8. Schopnost dodržovat postupy studie podle názoru zkoušejícího
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
10. Předpokládaná délka života 6 měsíců nebo více
11. Přiměřená plicní rezerva
12. Přiměřená funkce ledvin
13. Přiměřená funkce jater
14. Přiměřená funkce kostní dřeně
15. Koagulační profil v normálním rozmezí (mezinárodní normalizovaný poměr ≤1,5)
16. Splnění požadavků na reprodukční stav

Kritéria vyloučení:

1. Předcházející nebo plánovaná alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
2. Splenektomie
3. Aktivní infekce vyžadující antibiotika, sledování lékařem nebo systémovou léčbu do 1 týdne od předpokládané první dávky studovaného léku nebo opakující se horečky (>38,0˚C) spojené s klinickou diagnózou aktivní infekce
4. Aktivní virové onemocnění nebo pozitivní test na virus hepatitidy B s použitím testu povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo HCV testu na protilátky indikující akutní nebo chronickou infekci. Pozitivní test na HIV nebo AIDS

5. Pacienti, kteří mají aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu, jsou podle názoru zkoušejícího imunokompromitovaní nebo dostávají systémovou imunosupresivní léčbu

   A. Pacienti s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, astmatem/atopií, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním (které vyžaduje pouze hormonální substituční terapii) nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat za předpokladu, že splňují podmínky další kritéria způsobilosti týkající se funkce ledvin. Použití inhalačních kortikosteroidů, lokální injekce steroidů nebo steroidních očních kapek je povoleno

6. Léčba jakoukoli živou, živou atenuovanou vakcínou nebo vakcínou COVID-19 během 28 dnů před první dávkou NG 350A

   A. Vakcíny COVID-19, o kterých je známo, že nejsou založeny na adenovirovém vektoru (např. mRNA vakcíny), nepodléhají 28dennímu vyloučení (viz vylučovací kritérium 7)

7. Léčba jakoukoli jinou vakcínou (včetně známých neadenovirových vakcín COVID-19) během 7 dnů před první dávkou NG-350A
8. Anamnéza předchozího akutního poškození ledvin stupně 3-4 nebo jiného klinicky významného poškození ledvin
9. Anamnéza klinicky významného intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy
10. Lymfangitická karcinomatóza (klinicky suspektní nebo rentgenový důkaz)
11. Infekční nebo zánětlivé onemocnění střev během 3 měsíců před první dávkou hodnocené léčby
12. Infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo jiná významná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhoda během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
13. Plicní embolie, hluboká žilní trombóza nebo jiná nekontrolovaná tromboembolická příhoda během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo současná léčba terapeutickou nebo profylaktickou antikoagulační terapií
14. Gastrointestinální krvácení stupně 3 nebo 4 (nebo rizikové faktory gastrointestinálního krvácení) nebo hemoptýza během 3 měsíců před první dávkou hodnocené léčby, nebo jakékoli krvácení v anamnéze vyžadující vyšetřovací postup (např. endoskopie), transfuze nebo hospitalizace během 12 měsíců před první dávkou studijní léčby
15. Lokalizace/rozsah nádoru, který zkoušející považuje za významné riziko, pokud by došlo k vzplanutí nebo nekróze nádoru (např. počáteční zvětšení velikosti nádoru, které může vést k obstrukci střev, dýchacích cest nebo močovodu nebo pronikající nádorové infiltraci velkých krevních cév, nebo jiné duté orgány potenciálně ohrožené perforací)

16. Použití následujících předchozích terapií/léčeb:

    1. Léčba jakoukoli jinou anti CD40 protilátkou kdykoli
    2. Léčba testovanou nebo licencovanou protinádorovou monoklonální protilátkou (mAb), inhibitorem kontrolního bodu imunity, imunostimulační léčbou nebo jinou biologickou terapií během 28 dnů před první dávkou studijní léčby. Předchozí terapie anti PD-1 / PD-L1 je povolena bez „vymývací“ fáze
    3. Léčba zkoušenou nebo licencovanou chemoterapií, cílenou malou molekulou nebo jiným zkoušeným lékem během 14 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je kratší) před první dávkou studijní léčby
    4. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studované léčby nebo radiační terapie během 14 dnů před první dávkou studované léčby

    i. Léčba bisfosfonáty nebo léčba inhibitory ligandu nukleárního faktoru Kappa-B (RANK) receptorovým aktivátorem pro metastatické onemocnění kostí je povolena

17. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě (včetně radiační terapie) jiné než alopecie se musely upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před první dávkou studijní léčby. Pacienti s toxicitou (jinou než renální toxicitou) připisovanou předchozí protinádorové léčbě, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je neuropatie po léčbě na bázi platiny, se mohou zapsat
18. Léčba antivirotiky ribavirinem, adefovirem, lamivudinem nebo cidofovirem během 7 dnů před první dávkou hodnocené léčby; nebo pegylovaný interferon (PEG-IFN) během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
19. Známé nežádoucí reakce související s alergií/imunitou na transgen NG-350A nebo přípravky nebo formulaci inhibitorů imunitního kontrolního bodu; těžká přecitlivělost na jinou monoklonální protilátku
20. Jiná předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let, s výjimkou místního nebo orgánově omezeného raného stadia rakoviny, která byla definitivně léčena s kurativním záměrem, nevyžaduje pokračující léčbu, nemá žádné známky reziduální choroby a má zanedbatelné riziko recidivy a je proto je nepravděpodobné, že by interferovalo s primárními a sekundárními cílovými parametry studie, včetně míry odpovědi a bezpečnosti
21. Symptomatické metastázy v mozku nebo jakékoli leptomeningeální metastázy, které jsou symptomatické a/nebo vyžadují léčbu. Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli léčeni (chirurgie, radioterapie). Jak chirurgický zákrok, tak radioterapie musí být dokončeny alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby. Nesmí také existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (>10 mg/den ekvivalentu prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
22. Jakákoli závažná nebo nekontrolovaná zdravotní porucha, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii, zhoršit schopnost pacienta přijímat protokolární terapii nebo narušit interpretaci výsledků studie.