Eerste in humane studie van NG-350A (een oncolytische adenovirale vector die een anti-CD40-antilichaam tot expressie brengt) (FORTITUDE)

Inclusiecriteria:

1. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen
2. 18 jaar of ouder

3. Een van de elf histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of gevorderde carcinomen of adenocarcinomen hebben die zijn gevorderd na ten minste één regel systemische therapie en ongeneeslijk zijn door lokale therapie

   A. Tumortypen die in aanmerking komen zijn: UC, SCCHN, MSI high/dMMR-kanker, NSCLC, baarmoeder-/endometriumkanker, baarmoederhalskanker, slokdarmkanker, maagkanker, cutaan plaveiselcelcarcinoom, HCC en TNBC

4. Aanvullende tumortypespecifieke criteria:

   1. CU: carcinoom van het nierbekken, de urineleider, de blaas of de urethra dat bij histologische tests overwegend overgangscelkenmerken vertoonde
   2. SCCHN met orofarynxcarcinoom: bekende HPV p16-status
   3. MSI-high/dMMR-kanker: MSI-high/dMMR-status moet worden bevestigd door een goedgekeurde test
   4. NSCLC: squameuze of niet-squameuze histologie
   5. Maagkanker: adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang

5. Alle patiënten die deelnamen aan combinatietherapiecohorten met checkpoint-remmer (dosisescalatie- en werkzaamheidsexpansiefasen) moeten eerder zijn behandeld met een PD 1/PD-L1-remmertherapie (eerdere PD-1/PD-L1-therapie kan zijn gegeven als monotherapie of combinatietherapie)

   1. Bij gecombineerde dosisescalatie kunnen patiënten een PD 1/PD L1-remmer hebben gekregen als onderdeel van een eerdere therapielijn (aanvullende criteria zijn van toepassing wanneer dit de meest recente therapielijn is - zie hieronder)
   2. In dosisexpansiecohorten moeten patiënten zijn behandeld met een PD 1/PD-L1-remmer als onderdeel van hun meest recente behandeling
   3. Voor alle patiënten die PD-1/PD-L1-remmertherapie kregen als onderdeel van hun meest recente behandelingslijn (inclusief dosisescalatie en alle patiënten in dosisexpansie), moet dit gedurende minimaal 6 weken en maximaal 6 maanden, met beste respons van SD of PD - Patiënten met PD na behandeling met een PD-1/PD-L1-remmer als hun meest recente therapie moeten een toename van de ziektelast van <50% hebben
6. Ten minste één meetbare ziekteplaats volgens de criteria van RECIST versie 1.1; deze laesie moet ofwel (i) buiten een eerder bestraald gebied zijn of (ii) progressief zijn als het zich in een eerder bestraald gebied bevindt
7. Tumor toegankelijk voor biopsie, biopsie die door de onderzoeker veilig wordt geacht voor biopsie, en patiënt bereid om toestemming te geven voor tumorbiopten
8. Mogelijkheid om te voldoen aan onderzoeksprocedures naar de mening van de onderzoeker
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
10. Voorspelde levensverwachting van 6 maanden of meer
11. Voldoende longreserve
12. Adequate nierfunctie
13. Adequate leverfunctie
14. Adequate beenmergfunctie
15. Stollingsprofiel binnen het normale bereik (internationaal genormaliseerde ratio ≤1,5)
16. Voldoen aan vereisten voor reproductieve status

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere of geplande allogene of autologe beenmerg- of orgaantransplantatie
2. splenectomie
3. Actieve infecties waarvoor antibiotica, controle door een arts of systemische therapie nodig zijn binnen 1 week na de verwachte eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of terugkerende koorts (>38,0˚C) geassocieerd met een klinische diagnose van actieve infectie
4. Actieve virale ziekte of positieve test op hepatitis B-virus met behulp van hepatitis B-oppervlakteantigeentest of positieve test op hepatitis C-virus (HCV) met behulp van HCV-ribonucleïnezuur (RNA) of HCV-antilichaamtest die acute of chronische infectie aangeeft. Positieve test op hiv of aids

5. Patiënten met een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische therapie nodig was, die volgens de onderzoeker immuungecompromitteerd zijn of die een systemische immunosuppressieve behandeling ondergaan

   A. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type I, astma/atopie, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte (waarvoor alleen hormoonvervangingstherapie nodig is), of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven op voorwaarde dat ze voldoen aan de andere subsidiabiliteitscriteria met betrekking tot de nierfunctie. Gebruik van inhalatiecorticosteroïden, lokale steroïde-injectie of steroïde oogdruppels is toegestaan

6. Behandeling met een levend, levend verzwakt of COVID-19-vaccin in de 28 dagen vóór de eerste dosis NG 350A

   A. COVID-19-vaccins waarvan bekend is dat ze niet gebaseerd zijn op een adenovirale vector (bijv. mRNA-vaccins) vallen niet onder de uitsluiting van 28 dagen (zie uitsluitingscriterium 7)

7. Behandeling met een ander vaccin (inclusief bekende niet-adenovirale COVID-19-vaccins) in de 7 dagen vóór de eerste dosis NG-350A
8. Voorgeschiedenis van eerder acuut nierletsel graad 3-4 of andere klinisch significante nierfunctiestoornis
9. Geschiedenis van klinisch significante interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis
10. Lymfangitis carcinomatose (klinisch vermoed of radiografisch bewijs)
11. Infectieuze of inflammatoire darmziekte in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
12. Myocardinfarct, beroerte of andere significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire gebeurtenis in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
13. Longembolie, diepe veneuze trombose of andere ongecontroleerde trombo-embolische gebeurtenis in de 12 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of de huidige behandeling met therapeutische of profylactische antistollingstherapie
14. Graad 3 of 4 gastro-intestinale bloeding (of risicofactoren voor gastro-intestinale bloeding) of hemoptoë in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of een voorgeschiedenis van bloeding die een onderzoeksprocedure vereist (bijv. endoscopie), transfusie of ziekenhuisopname in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
15. Locatie/uitbreiding van de tumor die door de onderzoeker wordt beschouwd als een significant risico als er een tumoropflakkering of -necrose zou optreden (bijv. andere holle organen die mogelijk risico lopen op perforatie)

16. Gebruik van de volgende eerdere therapieën/behandelingen:

    1. Behandeling met een ander anti-CD40-antilichaam op elk moment
    2. Behandeling met een monoklonaal antilichaam tegen kanker (mAb), een immuuncontrolepuntremmer, een immuunstimulerende behandeling of een andere biologische therapie in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorafgaande anti-PD-1 / PD-L1-therapie is toegestaan ​​zonder een 'wash-out'-fase
    3. Behandeling met een experimentele of goedgekeurde chemotherapie, gerichte kleine molecule of een ander onderzoeksgeneesmiddel in de 14 dagen of vijf halfwaardetijden (afhankelijk van welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    4. Grote operatie in de 28 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of bestralingstherapie in de 14 dagen voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

    i. Bisfosfonaattherapie of behandeling met Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B (RANK)-ligandremmers voor gemetastaseerde botziekte is toegestaan

17. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie (inclusief bestralingstherapie) anders dan alopecia, moeten vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn verdwenen tot graad 1 of baseline. Patiënten met toxiciteiten (anders dan renale toxiciteiten) die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie en waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen en resulteren in langdurige gevolgen, zoals neuropathie na op platina gebaseerde therapie, mogen zich inschrijven
18. Behandeling met de antivirale middelen ribavirine, adefovir, lamivudine of cidofovir binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; of gepegyleerd interferon (PEG-IFN) in de 14 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
19. Bekende allergie-/immuungerelateerde bijwerkingen van NG-350A-transgene of immuuncontrolepuntremmerproducten of formuleringen; ernstige overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam
20. Andere eerdere maligniteiten actief in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van lokale of orgaangebonden kanker in een vroeg stadium die definitief is behandeld met curatieve intentie, geen voortdurende behandeling vereist, geen bewijs heeft van resterende ziekte en een verwaarloosbaar risico op herhaling heeft en is het is daarom onwaarschijnlijk dat het interfereert met de primaire en secundaire eindpunten van het onderzoek, inclusief het responspercentage en de veiligheid
21. Symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen die symptomatisch zijn en/of behandeling vereisen. Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld (chirurgie, radiotherapie). Zowel de operatie als de radiotherapie moeten ten minste 2 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn voltooid. Er mag ook geen vereiste zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
22. Elke ernstige of ongecontroleerde medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker of de medische monitor, het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling, het vermogen van de patiënt om protocoltherapie te krijgen kan aantasten of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren