Primero en estudio humano de NG-350A (un vector adenoviral oncolítico que expresa un anticuerpo anti-CD40) (FORTITUDE)

Criterios de inclusión:

1. Proporcionar consentimiento informado por escrito para participar.
2. Mayor de 18 años

3. Tiene uno de los once carcinomas o adenocarcinomas metastásicos o avanzados confirmados histológica o citológicamente que han progresado después de al menos una línea de terapia sistémica y son incurables con terapia local.

   a. Los tipos de tumores elegibles son: UC, SCCHN, MSI alto/cáncer dMMR, NSCLC, cáncer de útero/endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer gástrico, carcinoma cutáneo de células escamosas, HCC y TNBC

4. Criterios adicionales específicos del tipo de tumor:

   1. UC: carcinoma de la pelvis renal, el uréter, la vejiga o la uretra que mostró predominantemente características de células de transición en las pruebas histológicas
   2. SCCHN con cáncer orofaríngeo: estado conocido de HPV p16
   3. Cáncer MSI-alto/dMMR: el estado de MSI-alto/dMMR debe confirmarse mediante una prueba aprobada
   4. NSCLC: histología escamosa o no escamosa
   5. Cáncer gástrico: adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica

5. Todos los pacientes inscritos en cohortes de terapia combinada con inhibidor del punto de control (fases de aumento de la dosis y expansión de la eficacia) deben haber recibido tratamiento previo con un inhibidor de PD 1/PD-L1 (el PD-1/PD-L1 anterior puede haber sido administrado como monoterapia o terapia de combinación)

   1. En la escalada de dosis combinada, los pacientes pueden haber recibido un inhibidor de PD 1/PD L1 como parte de cualquier línea de tratamiento anterior (se aplican criterios adicionales cuando esta es la línea de tratamiento más reciente; consulte a continuación)
   2. En las cohortes de expansión de dosis, los pacientes deben haber sido tratados con un inhibidor de PD 1/PD-L1 como parte de su tratamiento más reciente
   3. Para todos los pacientes que recibieron terapia con un inhibidor de PD-1/PD-L1 como parte de su línea de tratamiento más reciente (incluye aumento de dosis y todos los pacientes en expansión de dosis), esto debe haber sido por un mínimo de 6 semanas y un máximo de 6 meses, con la mejor respuesta de SD o PD: los pacientes con PD que siguen un tratamiento con un inhibidor de PD-1/PD-L1 como terapia más reciente deben tener un aumento de <50 % en la carga de la enfermedad
6. Al menos un sitio medible de la enfermedad según los criterios RECIST Versión 1.1; esta lesión debe ser (i) fuera de un área previamente irradiada o (ii) progresiva si se encuentra en un área previamente irradiada
7. Tumor accesible para biopsia, biopsia considerada segura para biopsia por el investigador y paciente dispuesto a dar su consentimiento para biopsias tumorales
8. Capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio en opinión del investigador
9. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
10. Esperanza de vida prevista de 6 meses o más
11. Reserva pulmonar adecuada
12. Función renal adecuada
13. Función hepática adecuada
14. Función adecuada de la médula ósea
15. Perfil de coagulación dentro del rango normal (índice internacional normalizado ≤1,5)
16. Cumplir con los requisitos del estado reproductivo

Criterio de exclusión:

1. Trasplante previo o planificado de médula ósea u órgano alogénico o autólogo
2. Esplenectomía
3. Infecciones activas que requieren antibióticos, supervisión médica o tratamiento sistémico en el plazo de 1 semana desde la primera dosis prevista del fármaco del estudio, o fiebres recurrentes (>38,0 ˚C) asociado con un diagnóstico clínico de infección activa
4. Enfermedad viral activa o prueba positiva para el virus de la hepatitis B mediante la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B o prueba positiva para el virus de la hepatitis C (VHC) mediante la prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC o prueba de anticuerpos contra el VHC que indique una infección aguda o crónica. Prueba positiva para VIH o SIDA

5. Pacientes que tienen una enfermedad autoinmune activa que ha requerido terapia sistémica en los últimos 2 años, están inmunocomprometidos en opinión del investigador o están recibiendo tratamiento inmunosupresor sistémico.

   a. Los pacientes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, asma/atopia, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune (que solo requiere terapia de reemplazo hormonal) o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse siempre que cumplan con los otros criterios de elegibilidad relacionados con la función renal. Se permite el uso de corticosteroides inhalados, inyecciones locales de esteroides o colirios con esteroides.

6. Tratamiento con cualquier vacuna viva, viva atenuada o COVID-19 en los 28 días previos a la primera dosis de NG 350A

   a. Las vacunas COVID-19 que se sabe que no se basan en un vector adenoviral (p. ej., vacunas de ARNm) no están sujetas a la exclusión de 28 días (consulte el criterio de exclusión 7)

7. Tratamiento con cualquier otra vacuna (incluidas las vacunas COVID-19 no adenovirales conocidas) en los 7 días anteriores a la primera dosis de NG-350A
8. Antecedentes de lesión renal aguda de grado 3-4 previa u otra insuficiencia renal clínicamente significativa
9. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente significativa o neumonitis no infecciosa
10. Carcinomatosis linfangítica (sospecha clínica o evidencia radiográfica)
11. Enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
12. Infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u otro evento cardiovascular o cerebrovascular significativo en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
13. Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda u otro evento tromboembólico no controlado en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tratamiento actual con anticoagulación terapéutica o profiláctica
14. Hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 (o factores de riesgo de hemorragia gastrointestinal) o hemoptisis en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o cualquier antecedente de hemorragia que requiera un procedimiento de investigación (p. endoscopia), transfusión u hospitalización en los 12 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
15. El investigador considera que la ubicación/extensión del tumor presenta un riesgo significativo si se produjera una exacerbación o necrosis del tumor (p. otros órganos huecos potencialmente en riesgo de perforación)

16. Uso de las siguientes terapias/tratamientos previos:

    1. Tratamiento con cualquier otro anticuerpo anti CD40 en cualquier momento
    2. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno en investigación o autorizado, un inhibidor del punto de control inmunitario, un tratamiento inmunoestimulador u otra terapia biológica en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite la terapia previa anti PD-1 / PD-L1 sin una fase de "lavado"
    3. Tratamiento con quimioterapia en investigación o licenciada, molécula pequeña dirigida u otro fármaco en investigación en los 14 días o cinco semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
    4. Cirugía mayor en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o radioterapia en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

    i. Se permite la terapia con bisfosfonatos o el tratamiento con inhibidores del ligando del activador del receptor del factor nuclear Kappa-B (RANK) para la enfermedad ósea metastásica

17. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior (incluida la radioterapia) distintas de la alopecia deben haberse resuelto a Grado 1 o al nivel inicial antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes con toxicidades (que no sean toxicidades renales) atribuidas a una terapia anticancerígena previa que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía después de una terapia basada en platino, pueden inscribirse
18. Tratamiento con los agentes antivirales ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; o interferón pegilado (PEG-IFN) en los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
19. Reacciones adversas conocidas relacionadas con alergias/inmunidad al transgén NG-350A o productos o formulaciones de inhibidores de puntos de control inmunitarios; hipersensibilidad grave a otro anticuerpo monoclonal
20. Otras neoplasias malignas previas activas en los 3 años anteriores, excepto el cáncer en estadio temprano local o confinado a un órgano que ha sido tratado definitivamente con intención curativa, no requiere tratamiento continuo, no tiene evidencia de enfermedad residual y tiene un riesgo insignificante de recurrencia y es por lo tanto, es poco probable que interfiera con los criterios de valoración primarios y secundarios del estudio, incluida la tasa de respuesta y la seguridad
21. Metástasis cerebrales sintomáticas o cualquier metástasis leptomeníngea que sea sintomática y/o requiera tratamiento. Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados (cirugía, radioterapia). Tanto la cirugía como la radioterapia deben haberse completado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día equivalente a prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
22. Cualquier trastorno médico grave o no controlado que, en opinión del investigador o del monitor médico, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio, afectar la capacidad del paciente para recibir la terapia del protocolo o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.