NG-350A（一种表达抗 CD40 抗体的溶瘤腺病毒载体）的首次人体研究 (FORTITUDE)

纳入标准：

1. 提供参与的书面知情同意书
2. 年满 18 岁或以上

3. 有 11 种经组织学或细胞学证实的转移性或晚期癌或腺癌中的一种，这些癌在至少一种全身治疗后进展并且局部治疗无法治愈

   A。符合条件的肿瘤类型包括：UC、SCCHN、MSI 高/dMMR 癌症、NSCLC、子宫/子宫内膜癌、宫颈癌、食道癌、胃癌、皮肤鳞状细胞癌、HCC 和 TNBC

4. 其他肿瘤类型特定标准：

   1. UC：肾盂、输尿管、膀胱或尿道癌，在组织学检查中主要表现为移行细胞特征
   2. SCCHN 伴口咽癌：已知 HPV p16 状态
   3. MSI-高/dMMR 癌症：必须通过批准的测试确认 MSI-高/dMMR 状态
   4. NSCLC：鳞状或非鳞状组织学
   5. 胃癌：胃或胃食管交界处腺癌

5. 所有参加检查点抑制剂联合治疗队列（剂量递增和疗效扩展阶段）的患者必须接受过 PD 1/PD-L1 抑制剂治疗（之前的 PD-1/PD-L1 可能作为单一疗法或联合治疗）

   1. 在组合剂量递增中，患者可能已经接受了 PD 1/PD L1 抑制剂作为任何先前治疗线的一部分（当这是最近的治疗线时适用附加标准 - 见下文）
   2. 在剂量扩展队列中，患者必须在最近的治疗中接受过 PD 1/PD-L1 抑制剂治疗
   3. 对于接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗作为其最近治疗线一部分的所有患者（包括剂量递增和所有剂量扩大的患者），这必须至少持续 6 周，最长6 个月，最佳反应为 SD 或 PD - PD 患者在接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗作为最近的治疗后疾病负担增加必须 <50%
6. 根据 RECIST 1.1 版标准，至少有一个可测量的疾病部位；该病变必须是 (i) 在先前照射过的区域之外，或者 (ii) 如果它在先前照射过的区域中，则呈进展性
7. 肿瘤可进行活检，研究者认为活检安全，患者愿意接受肿瘤活检
8. 能够遵守研究者认为的研究程序
9. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1
10. 预期寿命6个月或以上
11. 充足的肺储备
12. 足够的肾功能
13. 足够的肝功能
14. 足够的骨髓功能
15. 凝血指标在正常范围内（国际标准化比值≤1.5）
16. 满足生殖状态要求

排除标准：

1. 之前或计划进行同种异体或自体骨髓或器官移植
2. 脾切除术
3. 活动性感染需要在预期的首次研究药物给药后 1 周内使用抗生素、医生监测或全身治疗，或反复发烧 (>38.0˚C) 与活动性感染的临床诊断相关
4. 活动性病毒性疾病或使用乙型肝炎表面抗原试验的乙型肝炎病毒阳性试验或使用丙型肝炎病毒核糖核酸（RNA）或丙型肝炎病毒抗体试验的丙型肝炎病毒（HCV）阳性试验表明急性或慢性感染。 艾滋病毒或艾滋病检测呈阳性

5. 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病，研究者认为免疫功能低下，或正在接受全身免疫抑制治疗的患者

   A。患有白斑病、I 型糖尿病、哮喘/特应性、自身免疫性疾病（仅需要激素替代疗法）引起的残余甲状腺功能减退症或在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的病症的患者允许入组，前提是他们遵守与肾功能有关的其他资格标准。 允许使用吸入皮质类固醇、局部类固醇注射或类固醇滴眼液

6. 在首次服用 NG 350A 之前的 28 天内使用任何活疫苗、减毒活疫苗或 COVID-19 疫苗进行治疗

   A。已知不基于腺病毒载体的 COVID-19 疫苗（例如 mRNA 疫苗）不受 28 天排除的限制（参见排除标准 7）

7. 在 NG-350A 首次给药前 7 天内使用任何其他疫苗（包括已知的非腺病毒 COVID-19 疫苗）进行治疗
8. 既往 3-4 级急性肾损伤或其他有临床意义的肾功能损害病史
9. 有临床意义的间质性肺病或非感染性肺炎病史
10. 淋巴管转移癌（临床怀疑或影像学证据）
11. 研究治疗药物首次给药前 3 个月内患过感染性或炎症性肠病
12. 研究治疗药物首次给药前 12 个月内发生过心肌梗塞、中风或其他重大心脑血管事件
13. 在研究治疗首次给药前 12 个月内发生过肺栓塞、深静脉血栓形成或其他无法控制的血栓栓塞事件，或目前正在接受治疗性或预防性抗凝治疗
14. 研究治疗首次给药前 3 个月内发生 3 级或 4 级胃肠道出血（或胃肠道出血的危险因素）或咯血，或任何需要调查程序的出血史（例如 内窥镜检查）、输血或住院治疗首次给药前 12 个月
15. 研究者认为如果发生肿瘤发作或坏死，肿瘤位置/范围会带来重大风险（例如，肿瘤大小的初始增加可能导致肠、气道或输尿管阻塞，或主要血管的穿透性肿瘤浸润，或其他可能有穿孔风险的中空器官）

16. 使用以下先前疗法/治疗：

    1. 随时用任何其他抗 CD40 抗体治疗
    2. 在研究治疗的首剂给药前 28 天内接受过研究性或许可的抗癌单克隆抗体 (mAb)、免疫检查点抑制剂、免疫刺激治疗或其他生物疗法的治疗。 允许先前的抗 PD-1 / PD-L1 治疗没有“清除”阶段
    3. 在研究治疗药物首次给药前的 14 天或五个半衰期（以较短者为准）内使用研究或许可化疗、靶向小分子或其他研究药物进行治疗
    4. 研究治疗药物首次给药前 28 天内的大手术或研究治疗药物首次给药前 14 天内的放射治疗

    我。允许使用双膦酸盐疗法或使用核因子 Kappa-B (RANK) 受体激活剂-配体抑制剂治疗转移性骨病

17. 除脱发外，归因于既往抗癌治疗（包括放射治疗）的所有毒性在研究治疗的首次给药前必须已降至 1 级或基线。 允许因既往抗癌治疗而出现毒性（肾毒性除外）且预计无法解决并导致长期后遗症（例如铂类治疗后的神经病变）的患者入组
18. 在研究治疗的首次给药前 7 天内使用抗病毒药物利巴韦林、阿德福韦、拉米夫定或西多福韦进行治疗；或聚乙二醇干扰素 (PEG-IFN) 在研究治疗药物首次给药前 14 天内
19. 已知对 NG-350A 转基因或免疫检查点抑制剂产品或制剂的过敏/免疫相关不良反应；对另一种单克隆抗体严重过敏
20. 其他在过去 3 年内活跃的既往恶性肿瘤，除了局部或器官局限性早期癌症外，已经以治愈为目的进行了明确治疗，不需要持续治疗，没有残留疾病的证据，复发风险可以忽略不计，并且是因此不太可能干扰研究的主要和次要终点，包括反应率和安全性
21. 有症状的脑转移或任何有症状和/或需要治疗的软脑膜转移。 脑转移患者如果已接受治疗（手术、放疗），则符合条件。 手术和/或放疗必须在研究治疗首次给药前至少 2 周完成。 在研究治疗的首次给药前至少 2 周内，也不得要求使用免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇（>10 毫克/天泼尼松当量）
22. 研究者或医疗监督员认为可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险、损害患者接受方案治疗的能力或干扰研究结果解释的任何严重或不受控制的医学障碍