Первое исследование на людях NG-350A (онколитический аденовирусный вектор, который экспрессирует анти-CD40-антитело) (FORTITUDE)

Критерии включения:

1. Дать письменное информированное согласие на участие
2. Возраст 18 лет и старше

3. Иметь одну из одиннадцати гистологически или цитологически подтвержденных метастатических или распространенных карцином или аденокарцином, которые прогрессировали после как минимум одной линии системной терапии и неизлечимы местной терапией.

   а. Подходящие типы опухолей: НЯК, SCCHN, рак MSI high/dMMR, NSCLC, рак матки/эндометрия, рак шейки матки, рак пищевода, рак желудка, плоскоклеточный рак кожи, HCC и TNBC.

4. Дополнительные критерии, специфичные для типа опухоли:

   1. ЯК: карцинома почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры, которая при гистологическом исследовании показывает преимущественно признаки переходных клеток.
   2. SCCHN с раком ротоглотки: известный статус HPV p16
   3. Рак MSI-высокий/dMMR: статус MSI-высокий/dMMR должен быть подтвержден утвержденным тестом.
   4. НМРЛ: плоскоклеточная или неплоскоклеточная гистология
   5. Рак желудка: аденокарцинома желудка или желудочно-пищеводного соединения.

5. Все пациенты, включенные в когорты комбинированной терапии с ингибитором контрольной точки (этапы повышения дозы и повышения эффективности), должны были пройти предварительное лечение ингибитором PD-1/PD-L1 (ранее PD-1/PD-L1 могли назначаться в виде монотерапии или комбинированная терапия)

   1. При комбинированном увеличении дозы пациенты могли получать ингибитор PD 1/PD L1 как часть любой предшествующей линии терапии (дополнительные критерии применяются, когда это самая последняя линия терапии — см. ниже).
   2. В когортах с увеличением дозы пациенты должны были получать ингибитор PD 1/PD-L1 как часть своего последнего лечения.
   3. Для всех пациентов, получавших терапию ингибиторами PD-1/PD-L1 в рамках самой последней линии лечения (включая повышение дозы и всех пациентов, получавших увеличение дозы), это должно было продолжаться не менее 6 недель и не более 6 месяцев, с лучшим ответом на SD или PD - у пациентов с PD после лечения ингибитором PD-1 / PD-L1 в качестве их самой последней терапии должно быть <50% увеличение бремени заболевания
6. По крайней мере, одно измеримое место заболевания в соответствии с критериями RECIST версии 1.1; это поражение должно быть либо (i) за пределами ранее облученной области, либо (ii) прогрессировать, если оно находится в ранее облученной области
7. Опухоль доступна для биопсии, биопсия признана исследователем безопасной для биопсии, и пациент желает дать согласие на биопсию опухоли
8. Способность соблюдать процедуры исследования, по мнению исследователя
9. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
10. Прогнозируемая продолжительность жизни 6 месяцев и более
11. Адекватный резерв легких
12. Адекватная функция почек
13. Адекватная функция печени
14. Адекватная функция костного мозга
15. Коагуляционный профиль в пределах нормы (международное нормализованное отношение ≤1,5)
16. Соблюдение требований к репродуктивному статусу

Критерий исключения:

1. Предшествующая или запланированная аллогенная или аутологическая трансплантация костного мозга или органов
2. Спленэктомия
3. Активные инфекции, требующие антибиотикотерапии, наблюдения врача или системной терапии в течение 1 недели после ожидаемой первой дозы исследуемого препарата, или рецидивирующая лихорадка (>38,0°C) связаны с клиническим диагнозом активной инфекции
4. Активное вирусное заболевание или положительный тест на вирус гепатита В с использованием теста на поверхностный антиген гепатита В или положительный тест на вирус гепатита С (ВГС) с использованием рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС или тест на антитела к ВГС, указывающий на острую или хроническую инфекцию. Положительный тест на ВИЧ или СПИД

5. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение последних 2 лет, с иммунодефицитом, по мнению исследователя, или получающие системную иммуносупрессивную терапию.

   а. Пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа, астмой/атопией, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного заболевания (которое требует только заместительной гормональной терапии) или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера, могут быть зарегистрированы при условии, что они соблюдают другие критерии приемлемости, связанные с функцией почек. Допускается использование ингаляционных кортикостероидов, местных инъекций стероидов или стероидных глазных капель.

6. Лечение любой живой, живой аттенуированной вакциной или вакциной против COVID-19 за 28 дней до первой дозы NG 350A

   а. Вакцины против COVID-19, о которых известно, что они не основаны на аденовирусном векторе (например, мРНК-вакцины), не подлежат 28-дневному исключению (см. критерий исключения 7)

7. Лечение любой другой вакциной (включая известные неаденовирусные вакцины против COVID-19) за 7 дней до первой дозы NG-350A
8. История предшествующего острого повреждения почек 3-4 степени или другой клинически значимой почечной недостаточности
9. Клинически значимое интерстициальное заболевание легких или неинфекционный пневмонит в анамнезе.
10. Лимфангитический карциноматоз (клинически подозревается или рентгенологически подтверждается)
11. Инфекционное или воспалительное заболевание кишечника за 3 месяца до первой дозы исследуемого препарата.
12. Инфаркт миокарда, инсульт или другое серьезное сердечно-сосудистое или цереброваскулярное событие за 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
13. Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен или другое неконтролируемое тромбоэмболическое событие за 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата или текущее лечение терапевтической или профилактической антикоагулянтной терапией
14. Желудочно-кишечное кровотечение 3 или 4 степени (или факторы риска желудочно-кишечного кровотечения) или кровохарканье за ​​3 месяца до первой дозы исследуемого препарата, или любое кровотечение в анамнезе, требующее процедуры расследования (например, эндоскопия), переливание крови или госпитализация в течение 12 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
15. Расположение/протяженность опухоли, которые, по мнению исследователя, представляют значительный риск в случае вспышки или некроза опухоли (например, начальное увеличение размера опухоли, которое может привести к обструкции кишечника, дыхательных путей или мочеточников, или проникновение опухоли в крупные кровеносные сосуды, или другие полые органы, потенциально подверженные риску перфорации)

16. Использование следующих предшествующих терапий/процедур:

    1. Лечение любым другим антителом против CD40 в любое время
    2. Лечение исследуемым или лицензированным противораковым моноклональным антителом (mAb), ингибитором контрольной точки иммунного ответа, иммуностимулирующим лечением или другой биологической терапией за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Предварительная анти-PD-1/PD-L1 терапия разрешена без фазы «вымывания».
    3. Лечение экспериментальной или лицензированной химиотерапией, низкомолекулярным таргетным препаратом или другим исследуемым препаратом в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы исследуемого препарата.
    4. Обширное хирургическое вмешательство за 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата или лучевая терапия за 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата

    я. Терапия бисфосфонатами или лечение ингибиторами активатора рецептора ядерного фактора каппа-В (RANK)-лиганда при метастатическом поражении костей разрешены.

17. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией (включая лучевую терапию), за исключением алопеции, должны были разрешиться до степени 1 или до исходного уровня до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с токсичностью (кроме почечной токсичности), связанной с предшествующей противораковой терапией, которая, как ожидается, не исчезнет и не приведет к длительным последствиям, таким как невропатия после терапии на основе платины, могут быть зарегистрированы.
18. лечение противовирусными препаратами рибавирином, адефовиром, ламивудином или цидофовиром в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата; или пегилированный интерферон (ПЕГ-ИФН) за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
19. Известные побочные реакции, связанные с аллергией/иммунитетом, на продукты или препараты трансгена NG-350A или ингибитора иммунных контрольных точек; тяжелая гиперчувствительность к другому моноклональному антителу
20. Другое предшествовавшее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением локального рака или ограниченного органа на ранней стадии, который был окончательно вылечен с целью излечения, не требует постоянного лечения, не имеет признаков остаточного заболевания и имеет незначительный риск рецидива и поэтому маловероятно, что это повлияет на первичные и вторичные конечные точки исследования, включая частоту ответа и безопасность.
21. Симптоматические метастазы в головной мозг или любые лептоменингеальные метастазы, которые являются симптоматическими и/или требуют лечения. Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они прошли лечение (хирургическое вмешательство, лучевая терапия). Как хирургическое вмешательство, так и лучевая терапия должны быть завершены как минимум за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата. Также не должно быть необходимости в иммунодепрессивных дозах системных кортикостероидов (>10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
22. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, может увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, ухудшить способность пациента получать протокольную терапию или помешать интерпретации результатов исследования.