Erste Studie am Menschen von NG-350A (ein onkolytischer adenoviraler Vektor, der einen Anti-CD40-Antikörper exprimiert) (FORTITUDE)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme ab
2. Ab 18 Jahren

3. Haben Sie eines von elf histologisch oder zytologisch bestätigten metastasierten oder fortgeschrittenen Karzinomen oder Adenokarzinomen, die nach mindestens einer Linie der systemischen Therapie fortgeschritten sind und durch lokale Therapie unheilbar sind

   A. Geeignete Tumortypen sind: UC, SCCHN, MSI-Hoch/dMMR-Krebs, NSCLC, Gebärmutter-/Endometriumkarzinom, Gebärmutterhalskrebs, Speiseröhrenkrebs, Magenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, HCC und TNBC

4. Zusätzliche tumortypspezifische Kriterien:

   1. UC: Karzinom des Nierenbeckens, des Harnleiters, der Blase oder der Harnröhre, das bei histologischen Untersuchungen überwiegend Übergangszellmerkmale zeigte
   2. SCCHN mit Oropharynxkarzinom: bekannter HPV-p16-Status
   3. MSI-high/dMMR-Krebs: Der MSI-high/dMMR-Status muss durch einen zugelassenen Test bestätigt werden
   4. NSCLC: entweder Plattenepithel- oder nicht-Plattenepithel-Histologie
   5. Magenkrebs: Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

5. Alle Patienten, die in Kombinationstherapie-Kohorten mit Checkpoint-Inhibitor (Dosiseskalations- und Wirksamkeitserweiterungsphasen) aufgenommen wurden, müssen zuvor eine Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor erhalten haben (vorherige PD-1/PD-L1-Therapie kann als Monotherapie oder als Monotherapie gegeben worden sein). Kombinationstherapie)

   1. Bei Kombinationsdosiseskalation können Patienten einen PD 1/PD L1-Hemmer als Teil einer früheren Therapielinie erhalten haben (zusätzliche Kriterien gelten, wenn dies die jüngste Therapielinie ist – siehe unten)
   2. In Dosiserweiterungskohorten müssen die Patienten im Rahmen ihrer letzten Behandlung mit einem PD 1/PD-L1-Inhibitor behandelt worden sein
   3. Bei allen Patienten, die eine PD-1/PD-L1-Hemmer-Therapie als Teil ihrer letzten Behandlungslinie erhalten haben (einschließlich Dosiseskalation und alle Patienten in Dosisexpansion), muss dies mindestens 6 Wochen und höchstens 6 Wochen gedauert haben 6 Monate, mit bestem Ansprechen auf SD oder PD – Patienten mit PD nach Behandlung mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor als letzte Therapie müssen eine <50 %ige Zunahme der Krankheitslast aufweisen
6. Mindestens ein messbarer Krankheitsort gemäß den Kriterien der RECIST-Version 1.1; Diese Läsion muss entweder (i) außerhalb eines zuvor bestrahlten Bereichs oder (ii) fortschreitend sein, wenn sie sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befindet
7. Tumor für Biopsie zugänglich, Biopsie vom Prüfarzt als sicher für Biopsie erachtet und Patient bereit, Tumorbiopsien zuzustimmen
8. Fähigkeit, die Studienverfahren nach Ansicht des Ermittlers einzuhalten
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
10. Voraussichtliche Lebenserwartung von 6 Monaten oder mehr
11. Ausreichende Lungenreserve
12. Ausreichende Nierenfunktion
13. Ausreichende Leberfunktion
14. Ausreichende Knochenmarkfunktion
15. Gerinnungsprofil im Normbereich (international normalized ratio ≤1,5)
16. Erfüllung der Anforderungen an den Fortpflanzungsstatus

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige oder geplante allogene oder autologe Knochenmark- oder Organtransplantation
2. Splenektomie
3. Aktive Infektionen, die Antibiotika, ärztliche Überwachung oder systemische Therapie innerhalb von 1 Woche nach der erwarteten ersten Dosis des Studienmedikaments erfordern, oder rezidivierendes Fieber (>38,0 °C) verbunden mit einer klinischen Diagnose einer aktiven Infektion
4. Aktive Viruserkrankung oder positiver Test auf Hepatitis-B-Virus unter Verwendung des Hepatitis-B-Oberflächenantigentests oder positiver Test auf Hepatitis-C-Virus (HCV) unter Verwendung von HCV-Ribonukleinsäure (RNA) oder HCV-Antikörpertest, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Positiver Test auf HIV oder AIDS

5. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Therapie erforderte, die nach Meinung des Prüfarztes immungeschwächt sind oder eine systemische immunsuppressive Behandlung erhalten

   A. Patienten mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, Asthma/Atopie, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung (die nur eine Hormonersatztherapie erfordert) oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden, sofern sie die Anforderungen erfüllen andere Zulassungskriterien in Bezug auf die Nierenfunktion. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, lokalen Steroidinjektionen oder Steroid-Augentropfen ist erlaubt

6. Behandlung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff, attenuierten Lebendimpfstoff oder COVID-19-Impfstoff in den 28 Tagen vor der ersten Dosis von NG 350A

   A. COVID-19-Impfstoffe, die bekanntermaßen nicht auf einem adenoviralen Vektor basieren (z. B. mRNA-Impfstoffe), unterliegen nicht dem 28-tägigen Ausschluss (siehe Ausschlusskriterium 7).

7. Behandlung mit einem anderen Impfstoff (einschließlich bekannter nicht-adenoviraler COVID-19-Impfstoffe) in den 7 Tagen vor der ersten Dosis von NG-350A
8. Vorgeschichte einer früheren akuten Nierenschädigung 3. bis 4. Grades oder einer anderen klinisch signifikanten Nierenfunktionsstörung
9. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten interstitiellen Lungenerkrankung oder nicht-infektiösen Pneumonitis
10. Lymphangitische Karzinomatose (klinisch vermutet oder röntgenologischer Nachweis)
11. Infektiöse oder entzündliche Darmerkrankung in den 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
12. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder andere signifikante kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre Ereignisse in den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
13. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder andere unkontrollierte thromboembolische Ereignisse in den 12 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder aktuelle Behandlung mit therapeutischer oder prophylaktischer Antikoagulationstherapie
14. Gastrointestinale Blutung Grad 3 oder 4 (oder Risikofaktoren für gastrointestinale Blutungen) oder Hämoptyse in den 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Blutungen in der Anamnese, die ein Untersuchungsverfahren erfordern (z. Endoskopie), Transfusion oder Krankenhausaufenthalt in den 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
15. Lokalisierung/Ausdehnung des Tumors, die vom Prüfarzt als signifikantes Risiko angesehen wird, falls ein Aufflackern oder eine Nekrose des Tumors auftreten sollte (z andere potentiell perforationsgefährdete Hohlorgane)

16. Verwendung der folgenden vorherigen Therapien/Behandlungen:

    1. Behandlung mit jedem anderen Anti-CD40-Antikörper zu jeder Zeit
    2. Behandlung mit einem in der Erprobung befindlichen oder zugelassenen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb), einem Immun-Checkpoint-Inhibitor, einer immunstimulierenden Behandlung oder einer anderen biologischen Therapie in den 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine vorherige Anti-PD-1-/PD-L1-Therapie ist ohne „Washout“-Phase zulässig
    3. Behandlung mit einer Prüf- oder zugelassenen Chemotherapie, einem zielgerichteten niedermolekularen Arzneimittel oder einem anderen Prüfpräparat in den 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    4. Größere Operation in den 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Strahlentherapie in den 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

    ich. Eine Therapie mit Bisphosphonaten oder eine Behandlung mit Inhibitoren des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktors Kappa-B (RANK)-Liganden bei Knochenmetastasen ist zulässig

17. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie (einschließlich Strahlentherapie) zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie, müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Patienten mit Toxizitäten (außer Nierentoxizitäten), die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie, dürfen aufgenommen werden
18. Behandlung mit den antiviralen Wirkstoffen Ribavirin, Adefovir, Lamivudin oder Cidofovir innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; oder pegyliertem Interferon (PEG-IFN) in den 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
19. Bekannte allergie-/immunbezogene Nebenwirkungen auf NG-350A-Transgen- oder Immun-Checkpoint-Inhibitor-Produkte oder -Formulierungen; schwere Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper
20. Andere frühere Malignome, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv waren, mit Ausnahme von lokalem oder organbegrenztem Krebs im Frühstadium, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine fortlaufende Behandlung erfordert, keine Anzeichen einer Resterkrankung aufweist und ein vernachlässigbares Rezidivrisiko hat und ist daher ist es unwahrscheinlich, dass die primären und sekundären Endpunkte der Studie, einschließlich Ansprechrate und Sicherheit, beeinträchtigt werden
21. Symptomatische Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen, die symptomatisch sind und/oder behandelt werden müssen. Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn diese behandelt wurden (Operation, Strahlentherapie). Sowohl die Operation als auch die Strahlentherapie müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) für mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung erforderlich sein
22. Jede schwerwiegende oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen, die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, eine Protokolltherapie zu erhalten, oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen kann