Ensimmäinen ihmistutkimuksessa NG-350A:sta (onkolyyttinen adenovirusvektori, joka ilmentää anti-CD40-vasta-ainetta) (FORTITUDE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Anna kirjallinen tietoinen suostumus osallistumiseen
2. 18 vuotta täyttänyt tai vanhempi

3. sinulla on yksitoista histologisesti tai sytologisesti vahvistetusta metastaattisesta tai pitkälle edenneestä karsinoomasta tai adenokarsinoomasta, jotka ovat edenneet vähintään yhden systeemisen hoitosarjan jälkeen ja jotka ovat parantumattomia paikallisella hoidolla

   a. Sopivia kasvaintyyppejä ovat: UC, SCCHN, MSI korkea/dMMR syöpä, NSCLC, kohdun/endometriumin syöpä, kohdunkaulan syöpä, ruokatorven syöpä, mahasyöpä, ihon okasolusyöpä, HCC ja TNBC

4. Muita kasvaintyyppikohtaisia ​​kriteerejä:

   1. UC: munuaisaltaan, virtsanjohtimen, virtsarakon tai virtsaputken syöpä, joka osoitti pääasiassa siirtymävaiheen solupiirteitä histologisissa testeissä
   2. SCCHN, jossa on suunnielun syöpä: tunnettu HPV p16 -status
   3. MSI-korkea/dMMR-syöpä: MSI-korkea/dMMR-tila on vahvistettava hyväksytyllä testillä
   4. NSCLC: joko levyepiteeli tai ei-squamous histologia
   5. Mahasyöpä: mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma

5. Kaikkien potilaiden, jotka on otettu yhdistelmähoidon kohortteihin, joissa on tarkistuspisteen estäjä (annoksen nosto- ja tehonlisäysvaiheet), on täytynyt saada aikaisempaa hoitoa PD 1/PD-L1 -estäjähoidolla (aiempi PD-1/PD-L1 on saatettu antaa monoterapiana tai yhdistelmähoito)

   1. Yhdistelmäannoksen nostossa potilaat ovat saattaneet saada PD 1/PD L1 -estäjää osana mitä tahansa aikaisempaa hoitolinjaa (lisäkriteerit ovat voimassa, kun tämä on viimeisin hoitolinja - katso alla).
   2. Annoslaajennuskohorteissa potilaita on täytynyt hoitaa PD 1/PD-L1 -estäjillä osana viimeisintä hoitoa.
   3. Kaikille potilaille, jotka ovat saaneet PD-1/PD-L1-estäjähoitoa osana viimeisintä hoitoa (sisältäen annoksen nostamisen ja kaikki potilaat, jotka ovat annosta laajentamassa), tämän on täytynyt kestää vähintään 6 viikkoa ja enintään 6 kuukautta, parhaalla SD- tai PD-vasteella - PD-1/PD-L1-estäjähoidon jälkeen potilailla, joilla on PD-hoito viimeisinä hoitona, sairaustaakan on lisättävä <50 %
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva sairauskohta RECIST-version 1.1 kriteerien mukaan; tämän vaurion on oltava joko (i) aiemmin säteilytetyn alueen ulkopuolella tai (ii) etenevä, jos se on aiemmin säteilytetyllä alueella
7. Kasvain, josta voidaan tehdä biopsia, biopsia, jonka tutkija pitää biopsiaa varten turvallisena, ja potilas, joka on valmis suostumaan kasvainbiopsioihin
8. Kyky noudattaa tutkijan mielestä opiskelumenettelyjä
9. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1
10. Arvioitu elinajanodote 6 kuukautta tai enemmän
11. Riittävä keuhkovarasto
12. Riittävä munuaisten toiminta
13. Riittävä maksan toiminta
14. Riittävä luuytimen toiminta
15. Koagulaatioprofiili normaalialueella (kansainvälinen normalisoitu suhde ≤1,5)
16. Täyttää lisääntymistilan vaatimukset

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi tai suunniteltu allogeeninen tai autologinen luuytimen tai elinsiirto
2. Splenectomia
3. Aktiiviset infektiot, jotka vaativat antibiootteja, lääkärin seurantaa tai systeemistä hoitoa viikon sisällä odotetusta ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai toistuvat kuumet (>38,0 ˚C) liittyy aktiivisen infektion kliiniseen diagnoosiin
4. Aktiivinen virussairaus tai positiivinen testi hepatiitti B -virukselle hepatiitti B -pinta-antigeenitestillä tai positiivinen hepatiitti C -viruksen (HCV) testi HCV-ribonukleiinihapolla (RNA) tai HCV-vasta-ainetestillä, joka osoittaa akuutin tai kroonisen infektion. Positiivinen testi HIV:lle tai AIDS:lle

5. Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, jotka ovat tutkijan mielestä immuunipuutteisia tai saavat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa

   a. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, astma/atopia, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta (joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa) tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua, jos he noudattavat muut munuaisten toimintaan liittyvät kelpoisuusvaatimukset. Inhaloitavien kortikosteroidien, paikallisten steroidi-injektioiden tai steroidisten silmätippojen käyttö on sallittua

6. Hoito millä tahansa elävällä, elävällä heikennetyllä tai COVID-19-rokotteella 28 päivää ennen ensimmäistä NG 350A -annosta

   a. COVID-19-rokotteet, joiden tiedetään eivät perustu adenovirusvektoriin (esim. mRNA-rokotteet), eivät kuulu 28 päivän poissulkemiseen (katso poissulkemiskriteeri 7)

7. Hoito millä tahansa muulla rokotteella (mukaan lukien tunnetut ei-adenovirusrokotteet COVID-19-rokotteet) 7 päivää ennen ensimmäistä NG-350A-annosta
8. Aiempi asteen 3-4 akuutti munuaisvaurio tai muu kliinisesti merkittävä munuaisten vajaatoiminta
9. Aiemmin kliinisesti merkittävä interstitiaalinen keuhkosairaus tai ei-tarttuva pneumoniitti
10. Lymfangiittisyöpä (kliinisesti epäilty tai röntgenkuvaus)
11. Tarttuva tai tulehduksellinen suolistosairaus 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
12. Sydäninfarkti, aivohalvaus tai muu merkittävä kardiovaskulaarinen tai aivoverisuonitapahtuma 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
13. Keuhkoembolia, syvä laskimotukos tai muu hallitsematon tromboembolinen tapahtuma 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai nykyistä hoitoa terapeuttisella tai profylaktisella antikoagulaatiohoidolla
14. Asteen 3 tai 4 maha-suolikanavan verenvuoto (tai maha-suolikanavan verenvuodon riskitekijät) tai hemoptysis 3 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai mikä tahansa verenvuoto, joka on vaatinut tutkimusmenettelyä (esim. endoskopia), verensiirto tai sairaalahoito 12 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
15. Kasvaimen sijainti/laajuus, jonka tutkija katsoo muodostavan merkittävän riskin, jos kasvaimen paheneminen tai nekroosi ilmaantuu (esim. kasvaimen koon alkuvaiheessa, joka voi johtaa suoliston, hengitysteiden tai virtsanjohtimen tukkeutumiseen tai tunkeutuvaan kasvaimen infiltraatioon suuriin verisuoniin, tai muut ontot elimet, jotka voivat mahdollisesti perforoitua)

16. Seuraavien aikaisempien hoitojen/hoitojen käyttö:

    1. Hoito millä tahansa muulla CD40-vasta-aineella milloin tahansa
    2. Hoito tutkittavalla tai lisensoidulla syövän vastaisella monoklonaalisella vasta-aineella (mAb), immuunitarkastuspisteen estäjällä, immuunijärjestelmää stimuloivalla hoidolla tai muulla biologisella hoidolla 28 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Aiempi anti-PD-1/PD-L1-hoito on sallittu ilman pesuvaihetta
    3. Hoito tutkittavalla tai lisensoidulla kemoterapialla, kohdistetulla pienimolekyylisellä lääkkeellä tai muulla tutkimuslääkkeellä 14 päivän tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on lyhyempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
    4. Suuri leikkaus 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai sädehoitoa 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta

    i. Bisfosfonaattihoito tai hoito ydintekijä Kappa-B:n (RANK)-ligandin estäjillä on sallittu metastaattisen luusairauden hoitoon.

17. Kaikkien aikaisempaan syövänvastaiseen hoitoon (mukaan lukien sädehoitoon) johtuvien muiden kuin hiustenlähtöjen aiheuttamien toksisuuksien on täytynyt hävitä asteeseen 1 tai lähtötasoon ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on aiemman syövän vastaisen hoidon aiheuttamia toksisuuksia (muita kuin munuaistoksisia vaikutuksia), joiden ei odoteta paranevan ja jotka johtavat pitkäaikaisiin seurauksiin, kuten neuropatiaan platinapohjaisen hoidon jälkeen, voivat ilmoittautua
18. Hoito viruslääkkeillä ribaviriinilla, adefovirilla, lamivudiinilla tai sidofoviirilla 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta; tai pegyloitua interferonia (PEG-IFN) 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
19. Tunnetut allergiat/immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset NG-350A-siirtogeenin tai immuunijärjestelmän tarkistuspisteen estäjien tuotteille tai formulaatioille; vakava yliherkkyys toiselle monoklonaaliselle vasta-aineelle
20. Muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on ollut aktiivinen viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta paikallista tai elinrajoitettua alkuvaiheen syöpää, joka on lopullisesti hoidettu parantavalla tarkoituksella, ei vaadi jatkuvaa hoitoa, jolla ei ole merkkejä jäännössairaudesta ja sen uusiutumisen riski on vähäinen ja Siksi se ei todennäköisesti vaikuta tutkimuksen ensisijaiseen ja toissijaiseen päätetapahtumiin, mukaan lukien vasteprosentti ja turvallisuus
21. Oireiset aivometastaasit tai mitkä tahansa leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka ovat oireellisia ja/tai vaativat hoitoa. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos ne on hoidettu (leikkaus, sädehoito). Sekä leikkaus että sädehoito on oltava suoritettu loppuun vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Immunosuppressiivisia annoksia systeemisiä kortikosteroideja (>10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) ei myöskään saa tarvita vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
22. Mikä tahansa vakava tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan voi lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä, ​​heikentää potilaan kykyä saada protokollahoitoa tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa