Primo nello studio sull'uomo di NG-350A (un vettore adenovirale oncolitico che esprime un anticorpo anti-CD40) (FORTITUDE)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto alla partecipazione
2. Di età pari o superiore a 18 anni

3. Avere uno degli undici carcinomi o adenocarcinomi metastatici o avanzati confermati istologicamente o citologicamente che sono progrediti dopo almeno una linea di terapia sistemica e sono incurabili con la terapia locale

   UN. I tipi di tumore ammissibili sono: UC, SCCHN, carcinoma MSI alto/dMMR, NSCLC, carcinoma uterino/endometriale, carcinoma cervicale, carcinoma esofageo, carcinoma gastrico, carcinoma cutaneo a cellule squamose, HCC e TNBC

4. Ulteriori criteri specifici del tipo di tumore:

   1. CU: carcinoma della pelvi renale, dell'uretere, della vescica o dell'uretra che mostrava caratteristiche prevalentemente di cellule transizionali all'esame istologico
   2. SCCHN con carcinoma orofaringeo: stato HPV p16 noto
   3. Cancro MSI-alto/dMMR: lo stato MSI-alto/dMMR deve essere confermato da un test approvato
   4. NSCLC: istologia squamosa o non squamosa
   5. Cancro gastrico: adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastroesofagea

5. Tutti i pazienti arruolati in coorti di terapia di combinazione con inibitore del checkpoint (fasi di aumento della dose e di espansione dell'efficacia) devono aver ricevuto un precedente trattamento con una terapia con un inibitore PD-1/PD-L1 (il precedente PD-1/PD-L1 può essere stato somministrato in monoterapia o terapia di combinazione)

   1. Nella combinazione dose-escalation, i pazienti possono aver ricevuto un inibitore PD 1/PD L1 come parte di qualsiasi precedente linea di terapia (si applicano criteri aggiuntivi quando questa è la linea di terapia più recente - vedere sotto)
   2. Nelle coorti di espansione della dose, i pazienti devono essere stati trattati con un inibitore PD 1/PD-L1 come parte del loro trattamento più recente
   3. Per tutti i pazienti che hanno ricevuto la terapia con inibitori PD-1/PD-L1 come parte della loro linea di trattamento più recente (include l'aumento della dose e tutti i pazienti in espansione della dose), questo deve essere stato per un minimo di 6 settimane e un massimo di 6 mesi, con la migliore risposta di SD o PD - I pazienti con PD dopo il trattamento con un inibitore PD-1/PD-L1 come terapia più recente devono avere un aumento <50% del carico di malattia
6. Almeno un sito di malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1; questa lesione deve essere (i) al di fuori di un'area precedentemente irradiata o (ii) progressiva se si trova in un'area precedentemente irradiata
7. Tumore accessibile per la biopsia, biopsia ritenuta sicura per la biopsia dallo sperimentatore e paziente disposto ad acconsentire alle biopsie tumorali
8. Capacità di rispettare le procedure dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1
10. Aspettativa di vita prevista di 6 mesi o più
11. Adeguata riserva polmonare
12. Adeguata funzionalità renale
13. Adeguata funzionalità epatica
14. Adeguata funzionalità del midollo osseo
15. Profilo di coagulazione entro il range normale (rapporto normalizzato internazionale ≤1,5)
16. Soddisfare i requisiti sullo stato riproduttivo

Criteri di esclusione:

1. Pregresso o pianificato trapianto allogenico o autologo di midollo osseo o di organi
2. Splenectomia
3. Infezioni attive che richiedono antibiotici, monitoraggio medico o terapia sistemica entro 1 settimana dalla prima dose prevista del farmaco oggetto dello studio o febbri ricorrenti (>38,0˚C) associata a una diagnosi clinica di infezione attiva
4. Malattia virale attiva o test positivo per il virus dell'epatite B utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'epatite B o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica. Test positivo per HIV o AIDS

5. Pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto una terapia sistemica negli ultimi 2 anni, sono immunocompromessi secondo l'opinione dello sperimentatore o stanno ricevendo un trattamento immunosoppressivo sistemico

   UN. I pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, asma/atopia, ipotiroidismo residuo dovuto a malattia autoimmune (che richiede solo terapia ormonale sostitutiva) o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno sono autorizzati ad arruolarsi a condizione che rispettino il altri criteri di ammissibilità relativi alla funzione renale. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, iniezione locale di steroidi o colliri steroidei

6. Trattamento con qualsiasi vaccino vivo, vivo attenuato o COVID-19 nei 28 giorni precedenti la prima dose di NG 350A

   UN. I vaccini COVID-19 noti per non essere basati su un vettore adenovirale (ad es. vaccini a mRNA) non sono soggetti all'esclusione di 28 giorni (vedere il criterio di esclusione 7)

7. Trattamento con qualsiasi altro vaccino (compresi i vaccini COVID-19 non adenovirali noti) nei 7 giorni precedenti la prima dose di NG-350A
8. Storia di precedente danno renale acuto di grado 3-4 o altra compromissione renale clinicamente significativa
9. Storia di malattia polmonare interstiziale clinicamente significativa o polmonite non infettiva
10. Carcinosi linfangitica (sospetto clinico o evidenza radiografica)
11. Malattia infettiva o infiammatoria intestinale nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
12. Infarto miocardico, ictus o altro evento cardiovascolare o cerebrovascolare significativo nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
13. Embolia polmonare, trombosi venosa profonda o altro evento tromboembolico non controllato nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio o trattamento in corso con terapia anticoagulante terapeutica o profilattica
14. Sanguinamento gastrointestinale di grado 3 o 4 (o fattori di rischio per sanguinamento gastrointestinale) o emottisi nei 3 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio, o qualsiasi storia di sanguinamento che richieda una procedura investigativa (ad es. endoscopia), trasfusioni o ospedalizzazione nei 12 mesi precedenti la prima dose del trattamento in studio
15. Posizione/estensione del tumore considerata dallo sperimentatore come un rischio significativo in caso di riacutizzazione o necrosi del tumore (ad es. un aumento iniziale delle dimensioni del tumore che può portare all'ostruzione intestinale, delle vie aeree o dell'uretere o infiltrazione tumorale penetrante dei principali vasi sanguigni, o altri organi cavi potenzialmente a rischio di perforazione)

16. Utilizzo delle seguenti terapie/trattamenti precedenti:

    1. Trattamento con qualsiasi altro anticorpo anti CD40 in qualsiasi momento
    2. Trattamento con un anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) sperimentale o autorizzato, inibitore del checkpoint immunitario, trattamento immunostimolante o altra terapia biologica nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio. È consentita una precedente terapia anti PD-1 / PD-L1 senza una fase di "washout".
    3. Trattamento con una chemioterapia sperimentale o autorizzata, una piccola molecola mirata o altro farmaco sperimentale nei 14 giorni o nelle cinque emivite (a seconda di quale sia più breve) prima della prima dose del trattamento in studio
    4. Chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio o radioterapia nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio

    io. È consentita la terapia con bifosfonati o il trattamento con l'attivatore del recettore del fattore nucleare Kappa-B (RANK)-inibitori del ligando per la malattia ossea metastatica

17. Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale (inclusa la radioterapia) diverse dall'alopecia devono essersi risolte al Grado 1 o al basale prima della prima dose del trattamento in studio. I pazienti con tossicità (diverse dalle tossicità renali) attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come la neuropatia dopo la terapia a base di platino, possono iscriversi
18. Trattamento con gli agenti antivirali ribavirina, adefovir, lamivudina o cidofovir entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; o interferone pegilato (PEG-IFN) nei 14 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio
19. Allergia/reazioni avverse immuno-correlate note al transgene NG-350A o ai prodotti o alla formulazione di un inibitore del checkpoint immunitario; grave ipersensibilità ad un altro anticorpo monoclonale
20. Altri tumori maligni precedenti attivi nei 3 anni precedenti, ad eccezione del tumore allo stadio iniziale locale o confinato all'organo che è stato definitivamente trattato con intento curativo, non richiede un trattamento in corso, non ha evidenza di malattia residua e ha un rischio trascurabile di recidiva ed è pertanto è improbabile che interferisca con gli endpoint primari e secondari dello studio, inclusi il tasso di risposta e la sicurezza
21. Metastasi cerebrali sintomatiche o eventuali metastasi leptomeningee sintomatiche e/o che richiedono trattamento. I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se questi sono stati trattati (chirurgia, radioterapia). Sia l'intervento chirurgico che la radioterapia devono essere stati completati almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Inoltre, non devono essere richieste dosi immunosoppressive di corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone >10 mg/die) per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
22. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio, compromettere la capacità del paziente di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio