Primeiro no estudo humano de NG-350A (um vetor adenoviral oncolítico que expressa um anticorpo anti-CD40) (FORTITUDE)

Critério de inclusão:

1. Fornecer consentimento informado por escrito para participar
2. Com 18 anos ou mais

3. Ter um dos onze carcinomas ou adenocarcinomas metastáticos ou avançados confirmados histologicamente ou citologicamente que progrediram após pelo menos uma linha de terapia sistêmica e são incuráveis ​​por terapia local

   a. Os tipos de tumor elegíveis são: UC, SCCHN, câncer MSI alto/dMMR, NSCLC, câncer uterino/endometrial, câncer cervical, câncer esofágico, câncer gástrico, carcinoma cutâneo de células escamosas, HCC e TNBC

4. Critérios adicionais específicos do tipo de tumor:

   1. UC: carcinoma da pelve renal, ureter, bexiga ou uretra que mostrou características predominantemente de células de transição no teste histológico
   2. SCCHN com câncer de orofaringe: status de HPV p16 conhecido
   3. Câncer MSI-alto/dMMR: o status MSI-alto/dMMR deve ser confirmado por um teste aprovado
   4. NSCLC: histologia escamosa ou não escamosa
   5. Câncer gástrico: adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica

5. Todos os pacientes inscritos em coortes de terapia combinada com inibidor de ponto de verificação (aumento da dose e fases de expansão de eficácia) devem ter recebido tratamento anterior com uma terapia com inibidor de PD 1/PD-L1 (PD-1/PD-L1 anterior pode ter sido administrado como monoterapia ou terapia combinada)

   1. No escalonamento de dose combinado, os pacientes podem ter recebido um inibidor de PD 1/PD L1 como parte de qualquer linha de terapia anterior (critérios adicionais se aplicam quando esta é a linha de terapia mais recente - veja abaixo)
   2. Em coortes de expansão de dose, os pacientes devem ter sido tratados com um inibidor de PD 1/PD-L1 como parte de seu tratamento mais recente
   3. Para todos os pacientes que receberam terapia com inibidor de PD-1/PD-L1 como parte de sua linha de tratamento mais recente (inclui escalonamento de dose e todos os pacientes em expansão de dose), isso deve ter ocorrido por no mínimo 6 semanas e no máximo 6 meses, com melhor resposta de SD ou PD - Pacientes com DP após tratamento com um inibidor de PD-1/PD-L1 como terapia mais recente devem ter um aumento <50% na carga da doença
6. Pelo menos um local mensurável da doença de acordo com os critérios RECIST versão 1.1; esta lesão deve ser (i) fora de uma área previamente irradiada ou (ii) progressiva se estiver em uma área previamente irradiada
7. Tumor acessível para biópsia, biópsia considerada segura para biópsia pelo investigador e paciente disposto a consentir com biópsias de tumor
8. Capacidade de cumprir os procedimentos do estudo na opinião do Investigador
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
10. Expectativa de vida prevista de 6 meses ou mais
11. Reserva pulmonar adequada
12. Função renal adequada
13. Função hepática adequada
14. Função adequada da medula óssea
15. Perfil de coagulação dentro da faixa normal (razão normalizada internacional ≤1,5)
16. Atendendo aos requisitos de status reprodutivo

Critério de exclusão:

1. Transplante de medula óssea ou órgão alogênico ou autólogo prévio ou planejado
2. Esplenectomia
3. Infecções ativas que requerem antibióticos, monitoramento médico ou terapia sistêmica dentro de 1 semana da primeira dose prevista do medicamento do estudo ou febres recorrentes (>38,0˚C) associada a um diagnóstico clínico de infecção ativa
4. Doença viral ativa ou teste positivo para o vírus da hepatite B usando o teste do antígeno de superfície da hepatite B ou teste positivo para o vírus da hepatite C (HCV) usando o ácido ribonucléico (RNA) do HCV ou teste de anticorpos do HCV indicando infecção aguda ou crônica. Teste positivo para HIV ou AIDS

5. Pacientes com doença autoimune ativa que exigiu terapia sistêmica nos últimos 2 anos, são imunocomprometidos na opinião do investigador ou estão recebendo tratamento imunossupressor sistêmico

   a. Pacientes com vitiligo, diabetes melito tipo I, asma/atopia, hipotireoidismo residual devido a doença autoimune (que requer apenas terapia de reposição hormonal) ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever, desde que cumpram os requisitos outros critérios de elegibilidade relativos à função renal. O uso de corticosteroides inalatórios, injeção local de esteroides ou colírios de esteroides é permitido

6. Tratamento com qualquer vacina viva, viva atenuada ou COVID-19 nos 28 dias anteriores à primeira dose de NG 350A

   a. As vacinas COVID-19 conhecidas por não serem baseadas em um vetor adenoviral (por exemplo, vacinas de mRNA) não estão sujeitas à exclusão de 28 dias (consulte o critério de exclusão 7)

7. Tratamento com qualquer outra vacina (incluindo vacinas não adenovirais COVID-19 conhecidas) nos 7 dias antes da primeira dose de NG-350A
8. História de lesão renal aguda prévia de Grau 3-4 ou outra insuficiência renal clinicamente significativa
9. História de doença pulmonar intersticial clinicamente significativa ou pneumonite não infecciosa
10. Carcinomatose linfangítica (suspeita clínica ou evidência radiográfica)
11. Doença intestinal infecciosa ou inflamatória nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
12. Infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou outro evento cardiovascular ou cerebrovascular significativo nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo
13. Embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outro evento tromboembólico não controlado nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou tratamento atual com terapia anticoagulante terapêutica ou profilática
14. Hemorragia gastrointestinal de Grau 3 ou 4 (ou fatores de risco para hemorragia gastrointestinal) ou hemoptise nos 3 meses anteriores à primeira dose do tratamento do estudo, ou qualquer história de hemorragia que requeira um procedimento investigativo (p. endoscopia), transfusão ou hospitalização nos 12 meses anteriores à primeira dose do tratamento em estudo
15. A localização/extensão do tumor considerada pelo investigador como apresentando um risco significativo se ocorrer exacerbação ou necrose do tumor (por exemplo, um aumento inicial no tamanho do tumor que pode levar à obstrução intestinal, das vias aéreas ou do ureter, ou infiltração tumoral penetrante dos principais vasos sanguíneos, ou outros órgãos ocos potencialmente em risco de perfuração)

16. Uso das seguintes terapias/tratamentos anteriores:

    1. Tratamento com qualquer outro anticorpo anti-CD40 a qualquer momento
    2. Tratamento com um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) em investigação ou licenciado, inibidor do ponto de checagem imunológico, tratamento imunoestimulante ou outra terapia biológica nos 28 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. A terapia anterior anti PD-1 / PD-L1 é permitida sem uma fase de 'lavagem'
    3. Tratamento com uma quimioterapia experimental ou licenciada, pequena molécula direcionada ou outro medicamento experimental nos 14 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose do tratamento do estudo
    4. Cirurgia de grande porte nos 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ou radioterapia nos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

    eu. A terapia com bisfosfonatos ou tratamento com ativador do receptor de inibidores do ligante Kappa-B (RANK) do fator nuclear para doença óssea metastática é permitida

17. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior (incluindo radioterapia) além da alopecia devem ter resolvido para Grau 1 ou linha de base antes da primeira dose do tratamento do estudo. Pacientes com toxicidades (além das toxicidades renais) atribuídas à terapia anticancerígena anterior que não se espera que resolvam e resultem em sequelas duradouras, como neuropatia após terapia à base de platina, podem se inscrever
18. Tratamento com os agentes antivirais ribavirina, adefovir, lamivudina ou cidofovir dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; ou interferon peguilado (PEG-IFN) nos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
19. Reações adversas alérgicas/imunes conhecidas ao transgene NG-350A ou produtos ou formulações inibidoras do checkpoint imunológico; hipersensibilidade grave a outro anticorpo monoclonal
20. Outra malignidade prévia ativa nos últimos 3 anos, exceto para câncer em estágio inicial local ou confinado a órgão que foi definitivamente tratado com intenção curativa, não requer tratamento contínuo, não tem evidência de doença residual e tem um risco insignificante de recorrência e é portanto, é improvável que interfira nos desfechos primários e secundários do estudo, incluindo taxa de resposta e segurança
21. Metástases cerebrais sintomáticas ou quaisquer metástases leptomeníngeas que sejam sintomáticas e/ou requeiram tratamento. Os doentes com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados (cirurgia, radioterapia). Tanto a cirurgia quanto a radioterapia devem ter sido concluídas pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia equivalente a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo
22. Qualquer distúrbio médico grave ou não controlado que, na opinião do investigador ou do monitor médico, possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo, prejudicar a capacidade do paciente de receber terapia de protocolo ou interferir na interpretação dos resultados do estudo