Caractéristiques cliniques de la pneumonie interstitielle à caractéristiques auto-immunes (IPAF) - une étude prospective multicentrique

Les groupes de patients suivants seront étudiés :

1. Groupe d'étude - IPAF.

2. Groupes de contrôle :

   1. Patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle associée à une maladie du tissu conjonctif (CTD-ILD) : .rhumatoïde arthrite - PR, sclérose systémique - SSc, polymyosite - PM, dermatomyosite - DM, (syndrome des anti-synthétases - AS, syndrome de Sjoegren - SjS, maladie mixte du tissu conjonctif - MCTD, lupus érythémateux disséminé - LED, diagnostiqué selon les critères diagnostiques émis par Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) et/ou American College of Rheumatology (ACR)

   2. Groupe des pneumonies interstitielles idiopathiques : fibrose pulmonaire idiopathique - IPF, pneumonie interstitielle non spécifique - NSIP, pneumonie organisatrice cryptogénique - COP, pneumonie interstitielle aiguë - AIP ; bronchiolite respiratoire associée pneumopathie interstitielle - RB-ILD, pneumonie interstitielle desquamative - DIP, pneumonie interstitielle lymphocytaire - LIP).

      Méthodes Les patients seront évalués par un pneumologue et un rhumatologue. Des questionnaires concernant les symptômes cliniques, les maladies concomitantes et leur traitement, l'activité de la maladie seront remplis.

      La majorité des tests et des procédures de diagnostic sont effectués de manière routinière pendant les soins cliniques.

      L'étude sera divisée en 2 phases :

      1. Phase 1 - visite 1
      2. Phase 2 - observation de sujets sélectionnés de la visite 1 à 5

      La phase 1:

      30 patients répondant aux critères d'éligibilité, y compris des personnes ayant de longs antécédents médicaux et actuellement sous traitement pour une maladie pulmonaire interstitielle/trouble auto-immun, vont être recrutés pour l'étude dans chaque centre clinique, totalisant jusqu'à :

      • 210 patients dans le groupe IPAF
      • 210 patients dans le groupe CTD-ILD
      • 210 patients dans le groupe IIP

      Phase 2 Seuls les patients nouvellement diagnostiqués (personnes qui n'ont pas été précédemment diagnostiquées avec une maladie pulmonaire interstitielle, et un tel diagnostic a été établi au cours de la phase 1 de l'étude) seront recrutés pour cette phase. En raison d'une incidence rare, la phase de recrutement peut prendre jusqu'à 36 mois.

      Le nombre total de patients sera

      • 70 dans le groupe IPAF
      • 70 dans le groupe CTD-ILD (RA, SSc, PM, DM)
      • 70 dans le groupe IIP (35 avec IPF et 35 avec NSIP, COP et LIP)

      Visite 1 :

      • Les tests et procédures suivants seront effectués :

      • Anamnèse détaillée obtenue grâce au « questionnaire de la visite 1 » [procédure non courante]
      • Tests de la fonction pulmonaire (spirométrie avec test de réversibilité, pléthysmographie, capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone) [procédure de routine]. La valeur absolue et le % de la valeur de référence seront évalués.

      FEV1 - Volume expiratoire forcé en 1 seconde FVC - Capacité vitale forcée VC - Capacité vitale FEV1/VC, ratio TLC - Capacité pulmonaire totale, DLCO SB - La capacité de diffusion du monoxyde de carbone (méthode à respiration unique) ITGV - Volume de gaz intrathoracique RV/TLC - Rapport volume résiduel / capacité pulmonaire totale

      • méthodes validées d'évaluation de la toux [procédure de routine] : questionnaire de Chung sur la toux et échelle visuelle analogique (EVA).
      • méthodes validées d'évaluation de la dyspnée [procédure de routine] : questionnaire de Likert sur la dyspnée et échelle de Borg modifiée.

      Test sanguin. Au total, 30 ml de sang seront prélevés (15 ml de sang dans un microtube ordinaire sans anticoagulant et 15 ml de sang dans un microtube anticoagulant). Descriptif détaillé ci-dessous :

      NT-proBNP, tests de laboratoire effectués au cours du processus de diagnostic des maladies rhumatologiques et marqueurs IPAF potentiels [procédure de routine]. 15 ml de sang veineux seront prélevés et divisés en 2 microtubes (10 ml et 5 ml) sans anticoagulant Un microtube de 10 ml sera envoyé à un laboratoire local afin de mesurer les taux plasmatiques de NT-proBNP et le titre d'auto-anticorps suivants :

      • facteur rhumatoïde (FR),
      • Anticorps Anti-Protéine Citrullinée (ACPA; anti-CCP),

      • Anticorps antinucléaires (ANA) (test ANA 1 effectué comme dépistage) ; en cas de présence d'ANA et d'identification supplémentaire du motif de coloration (par ex. homogène, tacheté, périphérique, nucléolaire, centromère), des tests complémentaires seront réalisés (ANA 2 et ANA 3) :

        • anti-ADNdb,
        • anti-Sm,
        • anti-SS-A (Ro),
        • anti-SS-B (La),
        • anti-Scl-70,
        • anti-RNP,
        • anti-Jo-1 et anti-PL-7, anti-PL12,
        • anti-Mi-2,
        • anti-PM-Scl,
        • anti-MDA5. A partir du deuxième microtube de 5 ml, après la formation du caillot, environ 2,5 ml de sérum seront prélevés avec une pipette ; le sérum sera ensuite divisé en 5 microtubes de type Eppendorf (0,5 ml chacun). Ces microtubes doivent être étiquetés selon les éléments suivants : première lettre du nom du patient - première lettre du nom de famille du patient/sexe F ou M/date de naissance JJ-MM-AA/date de prélèvement de l'échantillon JJ-MM-AA, par ex. AL/K/12.05.45/01.02.18. Les échantillons seront conservés à -70 °C. Les échantillons seront collectés par un coursier et transportés au centre clinique responsable de cette partie de l'étude. Cet échantillon sera utilisé pour tester les marqueurs IPAF potentiels, par ex. ligand 18 du motif C-C de chimiokine (CXCL18), protéine tensioactive A- (SP-A), protéine tensioactive D (SP-D), protéine Krebs von den Lungen-6 (KL-6) et chitotrisidase 1 (CHIT1) [non routinier procédure].

      Prélèvement d'échantillons sanguins [procédure non effectuée de manière routinière pendant les soins cliniques]. 15 ml de sang veineux total seront prélevés puis répartis dans 10 tubes Eppendorf de 1,5 ml chacun. Les tubes seront étiquetés comme décrit ci-dessus. Les échantillons seront conservés à -70 °C. Les échantillons seront transportés au centre clinique responsable de cette partie de l'étude.

      En option, des tests complémentaires (recherche de biomarqueurs protéomiques et métabolomiques) seront réalisés sur des échantillons de matériel biologique préalablement prélevés (BALF, sérum, urine [acte non routinier].

      o Bronchofiberoscopie avec lavage bronchalvéolaire (BF + BAL), réalisant une biopsie de la muqueuse bronchique : BF + BAL [acte de routine] : avant de commencer le BF, une anesthésie régionale et une sédation avec utilisation de lidocaïne et de midazolam seront réalisées, selon les protocoles d'anesthésie appliqués dans unités d'endoscopie respectives. La canule intraveineuse sera insérée avant la BF. Pendant l'endoscopie, le patient sera surveillé conformément aux protocoles de sécurité appliqués dans les unités d'endoscopie respectives.

      Un lavage bronchoalvéolaire sera effectué dans la bronche à partir de la robe médiane du poumon droit ou de la lingula du poumon gauche (B4, B5). La localisation sera choisie en fonction des résultats HRCT et sera enregistrée dans les antécédents médicaux du patient. Une solution stérile de 0, 9% de NaCl sera instillée. 200 ml de liquide seront appliqués avec une seringue par portions de 25 ml ou 50 ml. Il est recommandé de récupérer au moins 60 % du liquide de lavage.

      Analyse du liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF). La préparation des lames microscopiques, l'analyse des composants cellulaires de l'échantillon (type de cellules les plus abondantes récupérées, la durabilité des cellules) seront effectuées selon une procédure de laboratoire standard (directives de la Société respiratoire polonaise). Le nombre total de cellules ainsi que la durabilité des cellules seront mesurés dans un échantillon prélevé sur le filtrat ou le matériau après le premier centrifugation. Cytospin (habituellement 10 min de 1200-2000 rpm) sera utilisé pour préparer le matériel. La coloration de May-Grunewald-Giemsa sera utilisée pour préparer les lames microscopiques.

      Les échantillons BALF seront sécurisés et stockés afin de tester les marqueurs IPAF potentiels. 15 ml de BALF seront répartis dans des microtubes Eppendorf de 1,5 ml puis conservés à - 70 C. Les échantillons seront vérifiés pour la concentration de la protéine S1009A, du ligand 2 de la chimiokine (motif C-C) et de la chitotrisidase 1 (CHIT 1).

      Échantillons de muqueuse bronchique prélevés au cours de la BF [procédure non effectuée de manière routinière pendant les soins cliniques]. 5 échantillons de muqueuse seront prélevés du segment initial de la bronche du lobe moyen, placés dans des microtubes Eppendorf et conservés à -80 C. Les échantillons seront envoyés pour évaluation histopathologique.

      • Test de marche de 6 minutes - (6MWT) réalisé selon un protocole appliqué dans les centres cliniques respectifs [procédure de routine]. Les données suivantes doivent être enregistrées :

        • Si le patient a terminé le test. Si 6MWT a été interrompu, la raison doit être enregistrée (par ex. dyspnée, hypertension artérielle, arythmie cardiaque, claudication intermittente, autres)

        • Distance en mètres

        • Oxymétrie de pouls mesurée avant et directement après le test
        • Mesure de la dyspnée - échelle de Borg
      • Tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) [procédure de routine]. La tomographie actuelle, réalisée selon le protocole appliqué dans les centres cliniques respectifs ou CT 6 mois avant l'étude sera éligible. Les résultats des tests (enregistrés sur CD) et la description radiologique seront utilisés. Le CD sera étiqueté de la manière décrite ci-dessus. Le logiciel OsiriX Lite sera utilisé pour évaluer les scans. Les valeurs densitométriques suivantes seront mesurées : l'atténuation pulmonaire moyenne (MLA), l'aplatissement, l'asymétrie et l'écart type de la radiodensité pulmonaire (SD I.R). L'analyse des données sera effectuée avec le logiciel Statistica. Les données seront présentées sous forme de plages médianes et interquartiles (IQR). Les données quantitatives seront analysées avec les tests post hoc de Kruskal-Willis et Dunn
      • Oxymétrie de pouls (SpO2) [procédure de routine]. Si la SpO2 mesurée est < 92 % ou s'il existe des indications d'oxygénothérapie, une gazométrie artérielle sera effectuée.
      • Échocardiographie transthoracique (TTE) [procédure de routine] avec évaluation détaillée du cœur droit :

      Diamètre de l'artère pulmonaire Temps d'accélération (Act) et régurgitation pulmonaire Vitesse systolique de l'anneau tricuspide Vitesse de régurgitation tricuspide. Excursion systolique de la plaque annulaire tricuspide, (TAPSE) Diamètre basal du ventricule droit (VD), diamètre moyen du VD et dimension base-apex Dimension de la voie d'entrée du ventricule droit Dimension de la voie de sortie du ventricule droit Diamètre du ventricule droit mesuré au niveau de la valve pulmonaire Volume auriculaire droit Veine supérieure dimension cave dimension de la veine cave inférieure Épaisseur de la paroi ventriculaire droite (RVWT) o Consultation en rhumatologie de tous les patients des groupes IPAF et maladies auto-immunes [procédure effectuée en routine pendant les soins cliniques].

      Qualification pour la visite 2-5 - seuls les patients qualifiés pour la phase 2 de l'étude

      Visite 2 :

      • 6 +/- 3 mois à compter de la visite 1 :

      • Visite 1-5 questionnaire [procédure non routinière]
      • Tests de la fonction pulmonaire [procédure de routine]
      • 6MWT [procédure de routine]
      • Oxymétrie de pouls [procédure de routine]

      Visite 3 :

      • 12 +/- 3 mois à compter de la visite 1 :

      • Visite 1-5 questionnaire [procédure non routinière]
      • Tests de la fonction pulmonaire [procédure de routine]
      • 6MWT [procédure de routine]
      • HRCT [procédure de routine]
      • Tests sanguins (tests de laboratoire de base [procédure de routine], dépistage des auto-anticorps et de la concentration de cytokines [procédure non courante]
      • BF + BAL [facultativement ; procédure de routine]
      • Gaz du sang capillaire artérialisé [procédure de routine]
      • TTE avec évaluation détaillée du cœur droit [procédure de routine]
      • Consultation de rhumatologie [acte de routine]

      Visite 4 :

      • 24 +/- 3 mois à compter de la visite 1 :

      • Visite 1-5 questionnaire [procédure non routinière]
      • Tests de la fonction pulmonaire [procédure de routine]
      • 6MWT [procédure de routine]
      • HRCT [procédure de routine]
      • Tests sanguins (tests de laboratoire de base [procédure de routine], dépistage des auto-anticorps et de la concentration de cytokines [procédure non courante]
      • BF + BAL (facultativement ; procédure de routine]
      • Gaz du sang capillaire artérialisé [procédure de routine]

      Visite 5

      • 60 +/- 3 mois à partir de la visite 1

      o Questionnaire de la visite 1-5 [procédure non courante]

      o Tests de la fonction pulmonaire [procédure de routine]

      o 6MWT [procédure de routine]

      • HRCT [procédure de routine]
      • Tests sanguins (tests de laboratoire de base [procédure de routine], dépistage des auto-anticorps et de la concentration de cytokines [procédure non courante]
      • BF + BAL (facultativement ; procédure de routine)
      • Analyse des gaz sanguins capillaires artérialisés [procédure de routine]
      • TTE avec évaluation détaillée du cœur droit [procédure de routine]
      • Consultation de rhumatologie [acte de routine]
      • Eventuellement, en cas d'évolution clinique et/ou radiologique, aggravation des résultats des tests de la fonction pulmonaire, criobiopsie. peut être répété après avoir obtenu le consentement éclairé du patient.