Kliniska egenskaper hos interstitiell lunginflammation med autoimmuna egenskaper (IPAF) - en multicenter prospektiv studie

Följande patientgrupper kommer att studeras:

1. Studiegrupp - IPAF.

2. Kontrollgrupper:

   1. Patienter med bindvävssjukdom associerad med interstitiell lungsjukdom (CTD-ILD): .reumatoid artrit - RA, systemisk skleros - SSc, polymyosit - PM, dermatomyosit - DM, (anti-syntetassyndrom - AS, Sjögrens syndrom - SjS, blandad bindvävssjukdom - MCTD, systemisk lupus erythematosus - SLE, diagnostiserad enligt diagnostiska kriterier utfärdade av European League Against Rheumatism (EULAR) och/eller American College of Rheumatology (ACR)

   2. Idiopatisk interstitiell pneumonigrupp: idiopatisk lungfibros - IPF, ospecifik interstitiell pneumoni - NSIP, kryptogen organiserande pneumoni - COP, akut interstitiell pneumoni - AIP; respiratorisk bronkiolit associerad interstitiell lungsjukdom - RB-ILD, desquamative interstitial pneumonia - DIP, lymfocytisk interstitiell pneumoni - LIP).

      Metoder Patienterna kommer att bedömas av en lungläkare och reumatolog. Frågeformulär om kliniska symtom, samtidiga sjukdomar och deras behandling, sjukdomsaktivitet kommer att besvaras.

      Majoriteten av diagnostiska tester och procedurer utförs rutinmässigt under klinisk vård.

      Studien kommer att delas in i 2 faser:

      1. Fas 1 - besök 1
      2. Fas 2 - observation av utvalda ämnen från besök 1 till 5

      Fas 1:

      30 patienter som uppfyller behörighetskriterierna, inklusive personer med en lång medicinsk historia och som för närvarande genomgår behandling för interstitiell lungsjukdom/autoimmun sjukdom kommer att rekryteras till studien i varje kliniskt centrum, totalt upp till:

      • 210 patienter i IPAF-gruppen
      • 210 patienter i CTD-ILD-gruppen
      • 210 patienter i IIP-gruppen

      Fas 2 Endast nydiagnostiserade patienter (individer som inte tidigare har diagnostiserats med interstitiell lungsjukdom och en sådan diagnos ställdes under fas 1 av studien) kommer att rekryteras till denna fas. På grund av sällsynt förekomst kan rekryteringsfasen ta upp till 36 månader.

      Det totala antalet patienter kommer att vara

      • 70 i IPAF-gruppen
      • 70 i CTD-ILD-gruppen (RA, SSc, PM, DM)
      • 70 i IIP-grupp (35 med IPF och 35 med NSIP, COP och LIP)

      Besök 1:

      • Följande tester och procedurer kommer att utföras:

      • Detaljerad anamnes erhållen genom "besök 1 frågeformulär" [icke-rutinprocedur]
      • Lungfunktionstester (spirometri med reversibilitetstestning, pletysmografi, diffusionslungkapacitet för kolmonoxid) [rutinprocedur]. Absolut värde och % av referensvärdet kommer att bedömas.

      FEV1 - Forcerad utandningsvolym på 1 sekund FVC - Forcerad vitalkapacitet VC - Vitalkapacitet FEV1/VC, ratio TLC - Total lungkapacitet, DLCO SB - Kolmonoxiddiffusionskapaciteten (metoden för enstaka andetag) ITGV - intratorakal gasvolym RV/TLC - Restvolym/Total lungkapacitetsförhållande

      • validerade metoder för hostbedömning [rutinprocedur]: Chung hosta frågeformulär och Visual Analog scale (VAS).
      • validerade metoder för dyspnébedömning [rutinprocedur]: Likert dyspné frågeformulär och modifierad Borg-skala.

      Blodprov. Totalt kommer 30 ml blod att tas (15 ml blod i ett vanligt mikrorör utan antikoagulantia och 15 ml blod i ett antikoagulerande mikrorör). Detaljerad beskrivning nedan:

      NT-proBNP, laboratorietester utförda under diagnostisk process av reumatologiska sjukdomar och potentiella IPAF-markörer [rutinprocedur]. 15 ml venöst blod kommer att tas och delas upp i 2 mikrorör (10 ml och 5 ml) utan antikoagulant 10 ml mikrorör kommer att expedieras till ett lokalt laboratorium för att mäta plasmanivåer av NT-proBNP och följande autoantikroppstiter:

      • reumatoid faktor (RF),
      • Anti-citrullinerade proteinantikroppar (ACPA; anti-CCP),

      • Antinukleära antikroppar (ANA) (ANA 1-test utfört som screening); vid ANA-närvaro och ytterligare identifiering av färgningsmönster (t.ex. homogen, spräcklig, perifer, nukleolär, centromer), kommer ytterligare tester att utföras (ANA 2 och ANA 3):

        • anti-dsDNA,
        • anti-Sm,
        • anti-SS-A (Ro),
        • anti-SS-B (La),
        • anti-Scl-70,
        • anti-RNP,
        • anti-Jo-1 och anti-PL-7, anti-PL12,
        • anti-Mi-2,
        • anti-PM-Scl,
        • anti-MDA5. Från det andra 5 ml mikroröret, efter att koagel har bildats, kommer ca 2,5 ml serum att dras bort med en pipett; serum kommer senare att delas upp i 5 mikrorör av Eppendorf-typ (0,5 ml vardera). Dessa mikrorör ska märkas enligt följande: första bokstaven i patientens namn- första bokstaven i patientens efternamn/ kön F eller M/födelsedatum DD-MM-ÅÅ/datum för provtagning DD-MM-ÅÅ, t.ex. AL/K/12.05.45/01.02.18. Proverna kommer att förvaras i -70 °C. Proverna kommer att samlas in av en kurir och transporteras till det kliniska centrum som ansvarar för denna del av studien. Detta prov kommer att användas för att testa för potentiella IPAF-markörer, t.ex. kemokin C-C motiv ligand 18 (CXCL18), Surfactant Protein A- (SP-A), Surfactant Protein D (SP-D), Krebs von den Lungen-6 protein (KL-6) och chitotrisidas 1 (CHIT1) [icke-rutin procedur].

      Blodprovtagning [procedur utförs inte rutinmässigt under klinisk vård]. 15 ml helvenöst blod tas och delas sedan upp i 10 Eppendorf-rör 1, 5 ml vardera. Rören kommer att märkas enligt beskrivningen ovan. Proverna kommer att förvaras i -70 °C. Proverna kommer att transporteras till det kliniska centrum som ansvarar för denna del av studien.

      Eventuellt kommer ytterligare tester (testning av proteomiska och metabolomiska biomarkörer) att utföras i prover av biologiskt material som samlats in i förväg (BALF, serum, urin [icke-rutinprocedur].

      o Bronkofiberoskopi med bronkalveolsköljning (BF + BAL), utför biopsi av bronkisslemhinnan: BF + BAL [rutiningrepp]: innan BF påbörjas kommer regionalbedövning och sedering med användning av lidokain och midazolam att utföras, enligt anestesiprotokoll som tillämpas i respektive endoskopienheter. Intravenös kanyl kommer att införas före BF. Under endoskopi kommer patienten att övervakas enligt säkerhetsprotokoll som tillämpas på respektive endoskopienhet.

      Bronkoalveolär sköljning kommer att utföras i bronkus från den mellersta manteln i höger lunga eller lingula i vänster lunga (B4, B5). Lokalisering kommer att väljas baserat på HRCT-resultat och kommer att registreras i patientens medicinska historia. Steril lösning av 0,9% NaCl kommer att instilleras. 200 ml vätska kommer att appliceras med en spruta i portioner om 25 ml eller 50 ml. Det rekommenderas att minst 60 % av sköljvätskan tas upp.

      Bronkoalveolär lavage fluid (BALF) testning. Beredning av mikroskopiska objektglas, analys av de cellulära komponenterna i provet (typ av de mest förekommande cellerna som hämtas, cellernas hållbarhet) kommer att utföras enligt en standardlaboratorieprocedur (riktlinjer från Polish Respiratory Society). Totalt antal celler tillsammans med cellernas hållbarhet kommer att mätas i ett prov som tas från filtratet eller materialet efter den första centrifugeringen. Cytospin (rutinmässigt 10 min med 1200-2000 rpm) kommer att användas för att förbereda materialet. May-Grunewald-Giemsa färg kommer att användas för att förbereda de mikroskopiska objektglasen.

      BALF-prover kommer att säkras och lagras för att testa för potentiella IPAF-markörer. 15 ml BALF kommer att delas upp i Eppendorf 1,5 ml mikrorör och förvaras sedan i -70 C. Proverna kommer att kontrolleras med avseende på koncentration av S1009A-protein, kemokin (C-C-motiv) ligand 2 och chitotrisidas 1 (CHIT 1).

      Prover av bronkial slemhinna tagna under BF [procedur utförs inte rutinmässigt under klinisk vård]. 5 slemhinneprover kommer att tas från det initiala segmentet av mellanlobsbronkusen, placeras i Eppendorf-mikrorör och lagras i -80 C. Provet kommer att skickas för histopatologisk bedömning.

      • 6 minuters gångtest - (6MWT) utfört enligt ett protokoll som tillämpas i respektive kliniska centra [rutinprocedur]. Följande data ska registreras:

        • Om patienten genomförde testet. Om 6MWT avbröts bör orsaken registreras (t.ex. dyspné, högt blodtryck, hjärtarytmi, claudicatio intermittens, annat)

        • Avstånd i meter

        • Pulsoximetri mätt före och direkt efter testet
        • Dyspnémätning - Borg skala
      • Högupplöst datortomografi (HRCT) [rutinprocedur]. Aktuell tomografi, utförd enligt protokoll tillämpat på respektive kliniska centra eller CT 6 månader före studien kommer att vara berättigad. Testresultat (sparade på CD) och radiologisk beskrivning kommer att användas. CD kommer att märkas på det sätt som beskrivs ovan. OsiriX Lite programvara kommer att användas för att bedöma skanningarna. Följande densitometriska värden kommer att mätas: genomsnittlig lungförsvagning (MLA), kurtos, skevhet och standardavvikelse för lungradiodensitet (SD I.R). Dataanalys kommer att utföras med programvaran Statistica. Data kommer att presenteras som median- och interkvartilintervall (IQR). Kvantitativa data kommer att analyseras med Kruskal-Willis och Dunns post hoc-tester
      • Pulsoximetri (SpO2) [rutinprocedur]. Om SpO2 mäts till < 92 % eller om det finns indikationer för syrgasbehandling kommer arteriell blodgas att utföras.
      • Transthorax ekokardiografi (TTE) [rutinprocedur] med detaljerad bedömning av höger hjärta:

      Lungartärens diameter Accelerationstid (Act) och pulmonell uppstötning Tricuspid annulus systolisk hastighet Tricuspid regurgitation hastighet. Trikuspidal ringformig platta systolisk exkursion, (TAPSE) Basal höger ventrikel (RV) diameter, mid RV diameter och bas-apex dimension Höger ventrikel inflöde tract dimension Höger ventrikel utflöde traktat dimension Höger ventrikel diameter mätt vid nivån av lungklaff Höger atrium volym Superior vena cava dimension Inferior vena cava dimension Höger ventrikulär väggtjocklek (RVWT) o Reumatologisk konsultation av varje patient i IPAF och autoimmuna sjukdomsgrupper [procedur utförs rutinmässigt under klinisk vård].

      Kvalificering för besök 2-5 - endast patienter kvalificerade till fas 2 av studien

      Besök 2:

      • 6 +/- 3 månader från besök 1:

      • Besök 1-5 frågeformulär [icke-rutinprocedur]
      • Lungfunktionstester [rutinprocedur]
      • 6MWT [rutinprocedur]
      • Pulsoximetri [rutinprocedur]

      Besök 3:

      • 12 +/- 3 månader från besök 1:

      • Besök 1-5 frågeformulär [icke-rutinprocedur]
      • Lungfunktionstester [rutinprocedur]
      • 6MWT [rutinprocedur]
      • HRCT [rutinprocedur]
      • Blodprov (grundläggande laboratorietester [rutinprocedur], screening för autoantikroppar och cytokinkoncentration [icke-rutinprocedur]
      • BF + BAL [valfritt; rutinförfarande]
      • Arterialiserad kapillärblodgas [rutinprocedur]
      • TTE med detaljerad bedömning av höger hjärta [rutinprocedur]
      • Reumatologisk konsultation [rutinprocedur]

      Besök 4:

      • 24 +/- 3 månader från besök 1:

      • Besök 1-5 frågeformulär [icke-rutinprocedur]
      • Lungfunktionstester [rutinprocedur]
      • 6MWT [rutinprocedur]
      • HRCT [rutinprocedur]
      • Blodprov (grundläggande laboratorietester [rutinprocedur], screening för autoantikroppar och cytokinkoncentration [icke-rutinprocedur]
      • BF + BAL (valfritt; rutinprocedur]
      • Arterialiserad kapillärblodgas [rutinprocedur]

      Besök 5

      • 60 +/- 3 månader från besök 1

      o Besök 1-5 frågeformulär [icke-rutinmässig procedur]

      o Lungfunktionstester [rutinprocedur]

      o 6MWT [rutinprocedur]

      • HRCT [rutinprocedur]
      • Blodprov (grundläggande laboratorietester [rutinprocedur], screening för autoantikroppar och cytokinkoncentration [icke-rutinprocedur]
      • BF + BAL (valfritt; rutinprocedur)
      • Arterialiserad kapillär blodgastestning [rutinprocedur]
      • TTE med detaljerad bedömning av höger hjärta [rutinprocedur]
      • Reumatologisk konsultation [rutinprocedur]
      • Eventuellt, vid klinisk och/eller radiologisk progression, försämring av lungfunktionstester, criobiopsi. kan upprepas efter att patientens samtycke har inhämtats.