Klinische kenmerken van interstitiële pneumonie met auto-immuunkenmerken (IPAF) - een prospectieve studie in meerdere centra

De volgende patiëntengroepen zullen worden bestudeerd:

1. Studiegroep - IPAF.

2. Controlegroepen:

   1. Patiënten met bindweefselziekte geassocieerde interstitiële longziekte (CTD-ILD): .reumatoïde artritis - RA, systemische sclerose - SSc, polymyositis - PM, dermatomyositis - DM, (antisynthetasesyndroom - AS, syndroom van Sjoegren - SjS, gemengde bindweefselziekte - MCTD, systemische lupus erythematosus - SLE, gediagnosticeerd volgens diagnostische criteria opgesteld door European League Against Rheumatism (EULAR) en/of American College of Rheumatology (ACR)

   2. Groep idiopathische interstitiële pneumonie: idiopathische longfibrose - IPF, niet-specifieke interstitiële pneumonie - NSIP, cryptogene organiserende pneumonie - COP, acute interstitiële pneumonie - AIP; respiratoire bronchiolitis geassocieerde interstitiële longziekte - RB-ILD, desquamatieve interstitiële pneumonie - DIP, lymfatische interstitiële pneumonie - LIP).

      Werkwijze Patiënten worden beoordeeld door een longarts en reumatoloog. Vragenlijsten met betrekking tot klinische symptomen, bijkomende ziekten en hun behandeling, ziekteactiviteit zullen worden ingevuld.

      De meeste diagnostische tests en procedures worden routinematig uitgevoerd tijdens klinische zorg.

      Het onderzoek zal worden opgedeeld in 2 fasen:

      1. Fase 1 - bezoek 1
      2. Fase 2 - observatie van geselecteerde proefpersonen van bezoek 1 tot 5

      Fase 1:

      30 patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen, waaronder personen met een lange medische geschiedenis en die momenteel een behandeling ondergaan voor interstitiële longziekte/auto-immuunziekte, zullen in elk klinisch centrum worden gerekruteerd voor de studie, in totaal maximaal:

      • 210 patiënten in IPAF-groep
      • 210 patiënten in CTD-ILD-groep
      • 210 patiënten in IIP-groep

      Fase 2 Alleen nieuw gediagnosticeerde patiënten (personen bij wie niet eerder de diagnose interstitiële longziekte is gesteld en deze diagnose werd gesteld tijdens fase 1 van het onderzoek) zullen worden gerekruteerd voor deze fase. Vanwege de zeldzame incidentie kan de wervingsfase tot 36 maanden duren.

      Het totale aantal patiënten zal zijn

      • 70 in de IPAF-groep
      • 70 in CTD-ILD-groep (RA, SSc, PM, DM)
      • 70 in IIP-groep (35 met IPF en 35 met NSIP, COP en LIP)

      Bezoek 1:

      • De volgende tests en procedures worden uitgevoerd:

      • Gedetailleerde anamnese verkregen via 'bezoek 1 vragenlijst' [niet-routinematige procedure]
      • Longfunctietesten (spirometrie met reversibiliteitstesten, plethysmografie, diffusie longcapaciteit voor koolmonoxide) [routinematige verrichting]. Absolute waarde en % van de referentiewaarde worden beoordeeld.

      FEV1 - Geforceerd expiratoir volume in 1 seconde FVC - Geforceerde vitale capaciteit VC - Vitale capaciteit FEV1/VC, ratio TLC - Totale longcapaciteit, DLCO SB - De koolmonoxidediffusiecapaciteit (methode met één ademhaling) ITGV - intrathoracaal gasvolume RV/TLC - Verhouding restvolume/totale longcapaciteit

      • gevalideerde methoden voor hoestbeoordeling [routinematige procedure]: Chung-hoestvragenlijst en visuele analoge schaal (VAS).
      • gevalideerde methoden voor beoordeling van kortademigheid [routinematige procedure]: Likert kortademigheidsvragenlijst en gewijzigde Borg-schaal.

      Bloedonderzoek. Er wordt in totaal 30 ml bloed afgenomen (15 ml bloed in een gewoon microbuisje zonder antistollingsmiddel en 15 ml bloed in een antistollingsmicrobuisje). Gedetailleerde beschrijving hieronder:

      NT-proBNP, laboratoriumtests uitgevoerd tijdens diagnostisch proces van reumatologische aandoeningen en potentiële IPAF-markers [routinematige procedure]. Er wordt 15 ml veneus bloed afgenomen en verdeeld over 2 microbuisjes (10 ml en 5 ml) zonder antistollingsmiddel. 10 ml microbuisje wordt versneld naar een plaatselijk laboratorium gebracht om de plasmaspiegels van NT-proBNP en de titer van de volgende auto-antilichamen te meten:

      • reumafactor (RF),
      • Anti-gecitrullineerde eiwit-antilichamen (ACPA; anti-CCP),

      • Antinucleaire antilichamen (ANA) (ANA 1-test uitgevoerd als screening); in geval van ANA-aanwezigheid en verdere identificatie van kleurpatronen (bijv. homogeen, gespikkeld, perifeer, nucleolair, centromeer), verdere tests zullen worden uitgevoerd (ANA 2 en ANA 3):

        • anti-dsDNA,
        • anti-Sm,
        • anti-SS-A (Ro),
        • anti-SS-B (La),
        • anti-Scl-70,
        • anti-RNP,
        • anti-Jo-1 en anti-PL-7, anti-PL12,
        • anti-Mi-2,
        • anti-PM-Scl,
        • anti-MDA5. Uit het tweede microbuisje van 5 ml wordt, nadat er een stolsel is gevormd, met een pipet ca. 2,5 ml serum opgezogen; serum zal later worden verdeeld in 5 microbuisjes van het Eppendorf-type (elk 0,5 ml). Deze microbuisjes moeten worden geëtiketteerd volgens het volgende: eerste letter van de naam van de patiënt - eerste letter van de achternaam van de patiënt/geslacht F of M/geboortedatum DD-MM-JJ/datum van monsterafname DD-MM-JJ, b.v. AL/K/12.05.45/01.02.18. De monsters worden bewaard bij -70 °C. De monsters worden door een koerier opgehaald en vervoerd naar het klinisch centrum dat verantwoordelijk is voor dit deel van de studie. Dit monster zal worden gebruikt om te testen op mogelijke IPAF-markers, b.v. chemokine CC-motiefligand 18 (CXCL18), Surfactant Protein A- (SP-A), Surfactant Protein D (SP-D), Krebs von den Lungen-6-eiwit (KL-6) en chitotrisidase 1 (CHIT1) [niet-routinematig procedure].

      Bloedafname [procedure niet routinematig uitgevoerd tijdens klinische zorg]. Er wordt 15 ml volledig veneus bloed afgenomen en vervolgens verdeeld in 10 Eppendorf-buisjes van elk 1,5 ml. De buizen zullen worden geëtiketteerd zoals hierboven beschreven. De monsters worden bewaard bij -70 °C. De monsters worden vervoerd naar het klinisch centrum dat verantwoordelijk is voor dit deel van de studie.

      Optioneel zullen aanvullende tests (testen op proteomische en metabolomische biomarkers) worden uitgevoerd in vooraf verzamelde monsters van biologisch materiaal (BALF, serum, urine [niet-routinematige procedure].

      o Bronchofiberoscopie met bronchalveolaire lavage (BF + BAL), uitvoeren van biopsie van het slijmvlies van de bronchiën: BF + BAL [routineprocedure]: voor het starten van BF wordt regionale anesthesie en sedatie met gebruik van lidocaïne en midazolam uitgevoerd, volgens de anesthesieprotocollen die worden toegepast in respectievelijke endoscopie-eenheden. Voorafgaand aan BF wordt een intraveneuze canule ingebracht. Tijdens de endoscopie wordt de patiënt bewaakt volgens de veiligheidsprotocollen die worden toegepast in de respectieve endoscopie-eenheden.

      Bronchoalveolaire lavage wordt uitgevoerd in de bronchus vanuit de middelste mantel van de rechterlong of de lingula van de linkerlong (B4, B5). Lokalisatie wordt gekozen op basis van HRCT-resultaten en wordt vastgelegd in de medische geschiedenis van de patiënt. Er wordt een steriele oplossing van 0,9% NaCl ingebracht. 200 ml vloeistof wordt aangebracht met een injectiespuit in porties van 25 ml of 50 ml. Het wordt aanbevolen om minimaal 60% van de lavagevloeistof op te zuigen.

      Bronchoalveolaire lavage vloeistof (BALF) testen. Preparatie van microscopische objectglaasjes, analyse van de cellulaire componenten van het monster (soort van de meest voorkomende cellen die worden teruggevonden, de duurzaamheid van de cellen) zullen worden uitgevoerd volgens een standaardlaboratoriumprocedure (richtlijnen van de Polish Respiratory Society). Het totale aantal cellen samen met de duurzaamheid van de cellen wordt gemeten in een monster dat na de eerste spin uit het filtraat of materiaal wordt genomen. Cytospin (routinematig 10 min van 1200-2000 rpm) zal worden gebruikt om het materiaal te bereiden. May-Grunewald-Giemsa-kleuring zal worden gebruikt om de objectglaasjes te prepareren.

      BALF-monsters worden veiliggesteld en opgeslagen om te testen op mogelijke IPAF-markers. 15 ml BALF wordt verdeeld in Eppendorf 1,5 ml microbuisjes en vervolgens bewaard bij -70 C. Monsters zullen worden gecontroleerd op concentratie van S1009A-eiwit, chemokine (C-C-motief) ligand 2 en chitotrisidase 1 (CHIT 1).

      Specimens van bronchiaal slijmvlies genomen tijdens BF [procedure niet routinematig uitgevoerd tijdens klinische zorg]. Er worden 5 slijmvliesspecimens genomen uit het eerste segment van de bronchus in de middelste kwab, in Eppendorf-microbuisjes geplaatst en bewaard bij -80 C. Het specimen wordt opgestuurd voor histopathologische beoordeling.

      • Looptest van 6 minuten - (6MWT) uitgevoerd volgens een protocol dat wordt toegepast in de respectieve klinische centra [routinematige procedure]. De volgende gegevens moeten worden geregistreerd:

        • Of de patiënt de test heeft voltooid. Als 6MWT werd onderbroken, moet de reden worden geregistreerd (bijv. kortademigheid, hoge bloeddruk, hartritmestoornissen, claudicatio intermittens, andere)

        • Afstand in meters

        • Pulsoximetrie gemeten voor en direct na de test
        • Dyspneumeting - Borg-schaal
      • Computertomografie met hoge resolutie (HRCT) [routineprocedure]. Huidige tomografie, uitgevoerd volgens protocol toegepast in respectievelijke klinische centra of CT 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek, komt in aanmerking. Testresultaten (op cd opgeslagen) en radiologische beschrijving worden gebruikt. De cd wordt gelabeld op de hierboven beschreven manier. OsiriX Lite-software wordt gebruikt om de scans te beoordelen. De volgende densitometrische waarden worden gemeten: gemiddelde longverzwakking (MLA), kurtosis, scheefheid en standaardafwijking van de radiodichtheid van de longen (SD I.R). Data-analyse zal worden uitgevoerd met Statistica-software. Gegevens zullen worden gepresenteerd als mediaan en interkwartielbereiken (IQR). Kwantitatieve gegevens zullen worden geanalyseerd met de post-hoctests van Kruskal-Willis en Dunn
      • Pulsoximetrie (SpO2) [routineprocedure]. Als SpO2 wordt gemeten als < 92% of als er indicaties zijn voor zuurstoftherapie, wordt arterieel bloedgas afgenomen.
      • Transthoracale echocardiografie (TTE) [routinematige procedure] met gedetailleerd rechterhartonderzoek:

      Diameter longslagader Acceleratietijd (Act) en pulmonale regurgitatie Tricuspidalis annulus systolische snelheid Tricuspidalis regurgitatiesnelheid. Tricuspidalis ringvormige plaat systolische excursie, (TAPSE) Basale rechter ventrikel (RV) diameter, midden RV diameter en base-apex dimensie Rechter ventrikel instroomkanaal dimensie Rechter ventrikel uitstroom kanaal diameter Rechter ventrikel gemeten op het niveau van de pulmonaalklep Rechter atrium volume Superieure vena cava-dimensie Inferieure vena cava-dimensie Rechterventrikelwanddikte (RVWT) o Reumatologisch consult van elke patiënt in IPAF- en auto-immuunziektegroepen [procedure die routinematig wordt uitgevoerd tijdens klinische zorg].

      Kwalificatie voor bezoek 2-5 - alleen patiënten kwamen in aanmerking voor fase 2 van de studie

      Bezoek 2:

      • 6 +/- 3 maanden vanaf bezoek 1:

      • Bezoek 1-5 vragenlijst [niet-routinematige procedure]
      • Longfunctietesten [routineprocedure]
      • 6MWT [routineprocedure]
      • Pulsoximetrie [routineprocedure]

      Bezoek 3:

      • 12 +/- 3 maanden vanaf bezoek 1:

      • Bezoek 1-5 vragenlijst [niet-routinematige procedure]
      • Longfunctietesten [routineprocedure]
      • 6MWT [routineprocedure]
      • HRCT [routineprocedure]
      • Bloedonderzoek (basislaboratoriumtests [routinematige procedure], screening op auto-antilichamen en cytokineconcentratie [niet-routinematige procedure]
      • BF + BAL [optioneel; routineprocedure]
      • Gearteraliseerd capillair bloedgas [routineprocedure]
      • TTE met gedetailleerd rechterhartonderzoek [routinematige procedure]
      • Consult reumatologie [routinematige procedure]

      Bezoek 4:

      • 24 +/- 3 maanden vanaf bezoek 1:

      • Bezoek 1-5 vragenlijst [niet-routinematige procedure]
      • Longfunctietesten [routineprocedure]
      • 6MWT [routineprocedure]
      • HRCT [routineprocedure]
      • Bloedonderzoek (basislaboratoriumtests [routinematige procedure], screening op auto-antilichamen en cytokineconcentratie [niet-routinematige procedure]
      • BF + BAL (optioneel; routineprocedure)
      • Gearteraliseerd capillair bloedgas [routineprocedure]

      Bezoek 5

      • 60 +/- 3 maanden vanaf bezoek 1

      o Bezoek 1-5 vragenlijst [niet-routinematige procedure]

      o Longfunctietesten [routineprocedure]

      o 6MWT [routineprocedure]

      • HRCT [routineprocedure]
      • Bloedonderzoek (basislaboratoriumtests [routinematige procedure], screening op auto-antilichamen en cytokineconcentratie [niet-routinematige procedure]
      • BF + BAL (optioneel; routineprocedure)
      • Arteriële capillaire bloedgastest [routinematige procedure]
      • TTE met gedetailleerd rechterhartonderzoek [routinematige procedure]
      • Consult reumatologie [routinematige procedure]
      • Optioneel, in geval van klinische en/of radiologische progressie, verslechtering van longfunctietestresultaten, criobiopsie. kan worden herhaald na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming van de patiënt.