Kliniske karakteristika af interstitiel lungebetændelse med autoimmune egenskaber (IPAF) - en multicenter prospektiv undersøgelse

Følgende patientgrupper vil blive undersøgt:

1. Studiegruppe - IPAF.

2. Kontrolgrupper:

   1. Bindevævssygdomsassocieret interstitiel lungesygdom (CTD-ILD) patienter: .rheumatoid arthritis - RA, systemisk sklerose - SSc, polymyositis - PM, dermatomyositis - DM, (anti-syntetase syndrom - AS, Sjøgrens syndrom - SjS, blandet bindevævssygdom - MCTD, systemisk lupus erythematosus - SLE, diagnosticeret i henhold til diagnostiske kriterier udstedt European League Against Rheumatism (EULAR) og/eller American College of Rheumatology (ACR)

   2. Idiopatisk interstitiel lungebetændelse gruppe: idiopatisk lungefibrose - IPF, uspecifik interstitiel pneumoni - NSIP, kryptogene organiserende lungebetændelse - COP, akut interstitiel lungebetændelse - AIP; respiratorisk bronchiolitis associeret interstitiel lungesygdom - RB-ILD, desquamative interstitiel pneumoni - DIP, lymfocytisk interstitiel pneumoni - LIP).

      Metoder Patienterne vil blive vurderet af en lungelæge og reumatolog. Spørgeskemaer vedrørende kliniske symptomer, samtidige sygdomme og deres behandling, sygdomsaktivitet vil blive opfyldt.

      De fleste diagnostiske tests og procedurer udføres rutinemæssigt under klinisk behandling.

      Undersøgelsen vil blive opdelt i 2 faser:

      1. Fase 1 - besøg 1
      2. Fase 2 - observation af udvalgte forsøgspersoner fra besøg 1 til 5

      Fase 1:

      30 patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, inklusive personer med en lang sygehistorie og i øjeblikket under behandling for interstitiel lungesygdom/autoimmun lidelse, vil blive rekrutteret til undersøgelsen i hvert klinisk center, i alt op til:

      • 210 patienter i IPAF-gruppen
      • 210 patienter i CTD-ILD gruppe
      • 210 patienter i IIP gruppe

      Fase 2 Kun nydiagnosticerede patienter (individer, der ikke tidligere har været diagnosticeret med interstitiel lungesygdom, og en sådan diagnose blev sat i fase 1 af studiet) vil blive rekrutteret til denne fase. På grund af sjælden forekomst kan rekrutteringsfasen tage op til 36 måneder.

      Det samlede antal patienter vil være

      • 70 i IPAF-gruppen
      • 70 i CTD-ILD-gruppen (RA, SSc, PM, DM)
      • 70 i IIP-gruppe (35 med IPF og 35 med NSIP, COP og LIP)

      Besøg 1:

      • Følgende tests og procedurer vil blive udført:

      • Detaljeret anamnese opnået gennem 'besøg 1 spørgeskema' [ikke-rutineprocedure]
      • Lungefunktionsundersøgelser (spirometri med reversibilitetstest, plethysmografi, diffusionslungekapacitet for kulilte) [rutineprocedure]. Absolut værdi og % af referenceværdien vil blive vurderet.

      FEV1 - Forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund FVC - Forceret vital kapacitet VC - Vital kapacitet FEV1/VC, ratio TLC - Total lungekapacitet, DLCO SB - Kulilte diffusionskapaciteten (single breath metode) ITGV - intrathorax gasvolumen RV/TLC - Restvolumen/ Total lungekapacitetsforhold

      • validerede metoder til hostevurdering [rutineprocedure]: Chung-hoste-spørgeskema og visuel analog skala (VAS).
      • validerede metoder til dyspnøvurdering [rutineprocedure]: Likert-dyspnø-spørgeskema og modificeret Borg-skala.

      Blodprøver. I alt vil der blive udtaget 30 ml blod (15 ml blod i et almindeligt mikrorør uden antikoagulant og 15 ml blod i antikoagulerende mikrorør). Detaljeret beskrivelse nedenfor:

      NT-proBNP, laboratorietest udført under diagnostisk proces af reumatologiske sygdomme og potentielle IPAF-markører [rutineprocedure]. 15 ml venøst ​​blod vil blive udtaget og opdelt i 2 mikrorør (10 ml og 5 ml) uden antikoagulant 10 ml mikrorør vil blive ekspederet til et lokalt laboratorium for at måle plasmaniveauer af NT-proBNP og følgende autoantistoffers titer:

      • reumatoid faktor (RF),
      • Anti-citrullinerede proteinantistoffer (ACPA; anti-CCP),

      • Antinukleære antistoffer (ANA) (ANA 1-test udført som screening); i tilfælde af ANA-tilstedeværelse og yderligere farvningsmønsteridentifikation (f.eks. homogene, plettede, perifere, nukleolære, centromere), vil yderligere test blive udført (ANA 2 og ANA 3):

        • anti-dsDNA,
        • anti-Sm,
        • anti-SS-A (Ro),
        • anti-SS-B (La),
        • anti-Scl-70,
        • anti-RNP,
        • anti-Jo-1 og anti-PL-7, anti-PL12,
        • anti-Mi-2,
        • anti-PM-Scl,
        • anti-MDA5. Fra det andet 5 ml mikrorør, efter koagel er dannet, vil ca. 2,5 ml serum blive trukket væk med en pipette; serum vil senere blive opdelt i 5 Eppendorf-type mikrorør (0,5 ml hver). Disse mikrorør skal mærkes efter følgende: første bogstav i patientens navn- første bogstav i patientens efternavn/køn F eller M/fødselsdato DD-MM-ÅÅ/dato for prøvetagning DD-MM-ÅÅ, f.eks. AL/K/12.05.45/01.02.18. Prøverne vil blive opbevaret i -70 °C. Prøverne vil blive indsamlet af en kurer og transporteret til det kliniske center, der er ansvarligt for denne del af undersøgelsen. Denne prøve vil blive brugt til at teste for potentielle IPAF-markører, f.eks. kemokin C-C motiv ligand 18 (CXCL18), overfladeaktivt protein A- (SP-A), overfladeaktivt protein D (SP-D), Krebs von den Lungen-6 protein (KL-6) og chitotrisidase 1 (CHIT1) [ikke-rutinemæssigt procedure].

      Blodprøvetagning [procedure, der ikke rutinemæssigt udføres under klinisk behandling]. 15 ml helveneblod vil blive udtaget og derefter opdelt i 10 Eppendorf-rør 1, 5 ml hver. Rørene vil blive mærket som beskrevet ovenfor. Prøverne vil blive opbevaret i -70 °C. Prøverne vil blive transporteret til det kliniske center, der er ansvarligt for denne del af undersøgelsen.

      Eventuelt vil yderligere test (testning for proteomiske og metabolomiske biomarkører) blive udført i prøver af biologisk materiale indsamlet på forhånd (BALF, serum, urin [ikke-rutinemæssig procedure].

      o Bronchofiberoskopi med bronchalveolar lavage (BF + BAL), udførelse af biopsi af bronkiernes slimhinde: BF + BAL [rutineprocedure]: før start af BF vil der blive udført regionalbedøvelse og sedation med brug af lidocain og midazolam i henhold til anæstesiprotokoller anvendt i respektive endoskopienheder. Intravenøs kanyle vil blive indsat før BF. Under endoskopi vil patienten blive overvåget i henhold til sikkerhedsprotokoller, der anvendes i de respektive endoskopienheder.

      Bronchoalveolær lavage vil blive udført i bronchus fra den midterste kappe af højre lunge eller lingula i venstre lunge (B4, B5). Lokalisering vil blive valgt baseret på HRCT-resultater og vil blive registreret i patientens sygehistorie. Steril opløsning af 0, 9% NaCl vil blive inddryppet. 200 ml væske påføres med en sprøjte i portioner på 25 ml eller 50 ml. Det anbefales, at minimum 60 % af skyllevæsken udtages.

      Bronchoalveolær lavage væske (BALF) test. Forberedelse af mikroskopiske objektglas, analyse af de cellulære komponenter i prøven (type af de mest udbredte celler, cellernes holdbarhed) vil blive udført i henhold til en standard laboratorieprocedure (retningslinjer fra Polish Respiratory Society). Det samlede celletal sammen med cellernes holdbarhed vil blive målt i en prøve taget fra filtratet eller materialet efter den første centrifugering. Cytospin (rutinemæssigt 10 min med 1200-2000 rpm) vil blive brugt til at forberede materialet. May-Grunewald-Giemsa-farven vil blive brugt til at forberede de mikroskopiske objektglas.

      BALF-prøver vil blive sikret og opbevaret for at teste for potentielle IPAF-markører. 15 ml BALF deles i Eppendorf 1,5 ml mikrorør og opbevares derefter ved -70 C. Prøver vil blive kontrolleret for koncentration af S1009A protein, kemokin (C-C motiv) ligand 2 og chitotrisidase 1 (CHIT 1).

      Prøver af bronkial slimhinde taget under BF [proceduren udføres ikke rutinemæssigt under klinisk behandling]. 5 slimhindeprøver vil blive taget fra det indledende segment af mellemlappens bronchus, anbragt i Eppendorf-mikrorør og opbevaret i -80 C. Prøver vil blive sendt til histopatologisk vurdering.

      • 6 minutters gangtest - (6MWT) udført i henhold til en protokol anvendt i de respektive kliniske centre [rutineprocedure]. Følgende data skal registreres:

        • Om patienten gennemførte testen. Hvis 6MWT blev afbrudt, skal årsagen registreres (f.eks. dyspnø, højt blodtryk, hjertearytmi, claudicatio intermittens, andet)

        • Afstand i meter

        • Pulsoximetri målt før og direkte efter testen
        • Dyspnømåling - Borg-skala
      • Computertomografi med høj opløsning (HRCT) [rutineprocedure]. Aktuel tomografi, udført i henhold til protokol anvendt i de respektive kliniske centre eller CT 6 måneder før undersøgelsen, vil være berettiget. Testresultater (gemt på CD) og radiologisk beskrivelse vil blive brugt. CD'en vil blive mærket på den måde, der er beskrevet ovenfor. OsiriX Lite-softwaren vil blive brugt til at vurdere scanningerne. Følgende densitometriske værdier vil blive målt: middel lungedæmpning (MLA), kurtosis, skævhed og standardafvigelse af lungeradiodensitet (SD I.R). Dataanalyse vil blive udført med Statistica software. Data vil blive præsenteret som median og interkvartilintervaller (IQR). Kvantitative data vil blive analyseret med Kruskal-Willis' og Dunns post hoc test
      • Pulsoximetri (SpO2) [rutineprocedure]. Hvis SpO2 måles til at være < 92 %, eller hvis der er indikationer for iltbehandling, vil der blive udført arteriel blodgas.
      • Transthorax ekkokardiografi (TTE) [rutineprocedure] med detaljeret vurdering af højre hjerte:

      Pulmonal arterie diameter Accelerationstid (Act) og pulmonal regurgitation Tricuspid annulus systolisk hastighed Tricuspid regurgitation hastighed. Tricuspid ringformet plade systolisk ekskursion, (TAPSE) Basal højre ventrikel (RV) diameter, mid RV diameter og base-apex dimension Højre ventrikel indløbskanal dimension Højre ventrikel udløbskanal dimension Højre ventrikel diameter målt ved niveauet af lungeklap Højre atriel volumen Superior vena cava dimension Inferior vena cava dimension Højre ventrikulær vægtykkelse (RVWT) o Reumatologisk konsultation af hver patient i IPAF og autoimmune lidelsesgrupper [procedure, der rutinemæssigt udføres under klinisk behandling].

      Kvalifikation til besøg 2-5 - kun patienter kvalificeret til fase 2 af studiet

      Besøg 2:

      • 6 +/- 3 måneder fra besøg 1:

      • Besøg 1-5 spørgeskema [ikke-rutineprocedure]
      • Lungefunktionstests [rutineprocedure]
      • 6MWT [rutineprocedure]
      • Pulsoximetri [rutineprocedure]

      Besøg 3:

      • 12 +/- 3 måneder fra besøg 1:

      • Besøg 1-5 spørgeskema [ikke-rutineprocedure]
      • Lungefunktionstests [rutineprocedure]
      • 6MWT [rutineprocedure]
      • HRCT [rutineprocedure]
      • Blodprøver (grundlæggende laboratorietests [rutineprocedure], screening for autoantistoffer og cytokinkoncentration [ikke-rutineprocedure]
      • BF + BAL [valgfrit; rutineprocedure]
      • Arterialiseret kapillær blodgas [rutineprocedure]
      • TTE med detaljeret vurdering af højre hjerte [rutineprocedure]
      • Reumatologisk konsultation [rutineprocedure]

      Besøg 4:

      • 24 +/- 3 måneder fra besøg 1:

      • Besøg 1-5 spørgeskema [ikke-rutineprocedure]
      • Lungefunktionstests [rutineprocedure]
      • 6MWT [rutineprocedure]
      • HRCT [rutineprocedure]
      • Blodprøver (grundlæggende laboratorietests [rutineprocedure], screening for autoantistoffer og cytokinkoncentration [ikke-rutineprocedure]
      • BF + BAL (valgfrit; rutineprocedure]
      • Arterialiseret kapillær blodgas [rutineprocedure]

      Besøg 5

      • 60 +/- 3 måneder fra besøg 1

      o Besøg 1-5 spørgeskema [ikke-rutineprocedure]

      o Lungefunktionstests [rutineprocedure]

      o 6MWT [rutineprocedure]

      • HRCT [rutineprocedure]
      • Blodprøver (grundlæggende laboratorietests [rutineprocedure], screening for autoantistoffer og cytokinkoncentration [ikke-rutineprocedure]
      • BF + BAL (valgfrit; rutineprocedure)
      • Arterialiseret kapillær blodgastest [rutineprocedure]
      • TTE med detaljeret vurdering af højre hjerte [rutineprocedure]
      • Reumatologisk konsultation [rutineprocedure]
      • Eventuelt, i tilfælde af klinisk og/eller radiologisk progression, forværring af lungefunktionstests resultater, criobiopsi. kan gentages efter indhentet informeret patientsamtykke.