Kliniske kjennetegn ved interstitiell lungebetennelse med autoimmune egenskaper (IPAF) - en multisenter prospektiv studie

Følgende pasientgrupper vil bli studert:

1. Studiegruppe - IPAF.

2. Kontrollgrupper:

   1. Bindevevssykdom assosiert interstitiell lungesykdom (CTD-ILD) pasienter: .rheumatoid leddgikt - RA, systemisk sklerose - SSc, polymyositt - PM, dermatomyositt - DM, (anti-syntetase syndrom - AS, Sjøgrens syndrom - SjS, blandet bindevevssykdom - MCTD, systemisk lupus erythematosus - SLE, diagnostisert i henhold til diagnostiske kriterier utstedt av European League Against Rheumatism (EULAR) og/eller American College of Rheumatology (ACR)

   2. Idiopatisk interstitiell lungebetennelse gruppe: idiopatisk lungefibrose - IPF, uspesifikk interstitiell lungebetennelse - NSIP, kryptogene organiserende lungebetennelse - COP, akutt interstitiell lungebetennelse - AIP; respiratorisk bronkiolitt assosiert interstitiell lungesykdom - RB-ILD, desquamative interstitial pneumonia - DIP, lymfocytisk interstitiell pneumoni - LIP).

      Metoder Pasientene vil bli vurdert av lungelege og revmatolog. Spørreskjema vedrørende kliniske symptomer, samtidige sykdommer og deres behandling, sykdomsaktivitet vil bli oppfylt.

      De fleste diagnostiske tester og prosedyrer utføres rutinemessig under klinisk behandling.

      Studiet vil deles inn i 2 faser:

      1. Fase 1 – besøk 1
      2. Fase 2 - observasjon av utvalgte emner fra besøk 1 til 5

      Fase 1:

      30 pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene, inkludert personer med lang medisinsk historie og som for tiden gjennomgår behandling for interstitiell lungesykdom/autoimmun lidelse, vil bli rekruttert til studien i hvert klinisk senter, totalt opptil:

      • 210 pasienter i IPAF-gruppen
      • 210 pasienter i CTD-ILD gruppe
      • 210 pasienter i IIP gruppe

      Fase 2 Kun nydiagnostiserte pasienter (individer som ikke tidligere har vært diagnostisert med interstitiell lungesykdom, og slik diagnose ble satt i fase 1 av studien) vil rekrutteres til denne fasen. På grunn av sjelden forekomst kan rekrutteringsfasen ta opptil 36 måneder.

      Totalt antall pasienter vil være

      • 70 i IPAF-gruppen
      • 70 i CTD-ILD-gruppen (RA, SSc, PM, DM)
      • 70 i IIP-gruppe (35 med IPF og 35 med NSIP, COP og LIP)

      Besøk 1:

      • Følgende tester og prosedyrer vil bli utført:

      • Detaljert anamnese oppnådd gjennom "besøk 1 spørreskjema" [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • Lungefunksjonstester (spirometri med reversibilitetstesting, pletysmografi, diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid) [rutineprosedyre]. Absolutt verdi og % av referanseverdien vil bli vurdert.

      FEV1 - Forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund FVC - Forsert vitalkapasitet VC - Vitalkapasitet FEV1/VC, ratio TLC - Total lungekapasitet, DLCO SB - Karbonmonoksiddiffusjonskapasiteten (enkeltpustmetoden) ITGV - intratorakalt gassvolum RV/TLC - Restvolum/ Total lungekapasitetsforhold

      • validerte metoder for hostevurdering [rutineprosedyre]: Chung hoste spørreskjema og visuell analog skala (VAS).
      • validerte metoder for dyspnévurdering [rutineprosedyre]: Likert-dyspné-spørreskjema og modifisert Borg-skala.

      Blodprøver. Totalt vil det bli tappet 30 ml blod (15 ml blod inn i et vanlig mikrorør uten antikoagulasjonsmiddel og 15 ml blod i antikoagulasjonsmikrorør). Detaljert beskrivelse nedenfor:

      NT-proBNP, laboratorietester utført under diagnostisk prosess av revmatologiske sykdommer og potensielle IPAF-markører [rutineprosedyre]. 15 ml venøst ​​blod vil bli tappet og delt i 2 mikrorør (10 ml og 5 ml) uten antikoagulant 10 ml mikrorør vil bli ekspedert til et lokalt laboratorium for å måle plasmanivåer av NT-proBNP og følgende autoantistoffers titer:

      • revmatoid faktor (RF),
      • Anti-citrullinerte proteinantistoffer (ACPA; anti-CCP),

      • Antinukleære antistoffer (ANA) (ANA 1-test utført som screening); i tilfelle ANA-tilstedeværelse og ytterligere identifikasjon av fargemønster (f.eks. homogene, flekkete, perifere, nukleolære, sentromere), vil ytterligere tester bli utført (ANA 2 og ANA 3):

        • anti-dsDNA,
        • anti-Sm,
        • anti-SS-A (Ro),
        • anti-SS-B (La),
        • anti-Scl-70,
        • anti-RNP,
        • anti-Jo-1 og anti-PL-7, anti-PL12,
        • anti-Mi-2,
        • anti-PM-Scl,
        • anti-MDA5. Fra det andre 5 ml mikrorøret, etter at koagel har dannet seg, vil ca 2,5 ml serum trekkes bort med en pipette; serum vil senere deles inn i 5 mikrorør av typen Eppendorf (0,5 ml hver). Disse mikrorørene skal merkes i henhold til følgende: første bokstav i pasientens navn- første bokstav i pasientens etternavn/ kjønn F eller M/fødselsdato DD-MM-ÅÅ/dato for prøvetaking DD-MM-ÅÅ, f.eks. AL/K/12.05.45/01.02.18. Prøvene vil bli lagret i -70 °C. Prøvene vil bli samlet inn av en kurer og fraktet til det kliniske senteret som er ansvarlig for denne delen av studien. Denne prøven vil bli brukt til å teste for potensielle IPAF-markører, f.eks. chemokine C-C motiv ligand 18 (CXCL18), Surfactant Protein A- (SP-A), Surfactant Protein D (SP-D), Krebs von den Lungen-6 protein (KL-6) og chitotrisidase 1 (CHIT1) [ikke-rutinemessig fremgangsmåte].

      Blodprøvetaking [prosedyre ikke rutinemessig utført under klinisk behandling]. 15 ml helveneblod vil bli tappet og deretter delt i 10 Eppendorf-rør 1, 5 ml hver. Rørene vil bli merket som beskrevet ovenfor. Prøvene vil bli lagret i -70 °C. Prøvene vil bli fraktet til det kliniske senteret som er ansvarlig for denne delen av studien.

      Eventuelt vil tilleggstester (testing for proteomiske og metabolomiske biomarkører) utføres i prøver av biologisk materiale samlet på forhånd (BALF, serum, urin [ikke-rutinemessig prosedyre].

      o Bronkofiberoskopi med bronchalveolar lavage (BF + BAL), utføring av biopsi av bronkislimhinnen: BF + BAL [rutineprosedyre]: før oppstart av BF vil det bli utført regional anestesi og sedasjon med bruk av lidokain og midazolam, i henhold til anestesiprotokoller brukt i respektive endoskopienheter. Intravenøs kanyle vil bli satt inn før BF. Under endoskopi vil pasienten bli overvåket i henhold til sikkerhetsprotokoller brukt i respektive endoskopienheter.

      Bronkoalveolær skylling vil bli utført i bronkien fra den midterste kappen til høyre lunge eller lingulaen til venstre lunge (B4, B5). Lokalisering vil bli valgt basert på HRCT-resultater og vil bli registrert i pasientens sykehistorie. Steril løsning av 0, 9% NaCl vil bli instillert. 200 ml væske påføres med en sprøyte i porsjoner på 25 ml eller 50 ml. Det anbefales at minimum 60 % av skyllevæsken tas opp.

      Bronchoalveolar lavage fluid (BALF) testing. Klargjøring av mikroskopiske objektglass, analyse av de cellulære komponentene i prøven (type de mest tallrike cellene som er hentet, cellenes holdbarhet) vil bli utført i henhold til en standard laboratorieprosedyre (retningslinjer fra Polish Respiratory Society). Totalt celletall sammen med cellenes holdbarhet vil bli målt i en prøve tatt fra filtratet eller materialet etter første spinn. Cytospin (rutinemessig 10 min med 1200-2000 rpm) vil bli brukt til å forberede materialet. May-Grunewald-Giemsa-fargen vil bli brukt til å forberede de mikroskopiske objektglassene.

      BALF-prøver vil bli sikret og lagret for å teste for potensielle IPAF-markører. 15 ml BALF deles i Eppendorf 1,5 ml mikrorør og lagres deretter i -70 C. Prøver vil bli kontrollert for konsentrasjon av S1009A-protein, kjemokin (C-C-motiv) ligand 2 og chitotrisidase 1 (CHIT 1).

      Prøver av bronkial slimhinne tatt under BF [prosedyre ikke rutinemessig utført under klinisk behandling]. 5 slimhinneprøver vil bli tatt fra det innledende segmentet av mellomlappsbronkus, plassert i Eppendorf-mikrorør og lagret i -80 C. Prøver vil bli sendt til histopatologisk vurdering.

      • 6 minutters gangtest - (6MWT) utført i henhold til en protokoll brukt i respektive kliniske sentre [rutineprosedyre]. Følgende data skal registreres:

        • Om pasienten fullførte testen. Hvis 6MWT ble avbrutt, bør årsaken registreres (f.eks. dyspné, høyt blodtrykk, hjertearytmi, claudicatio intermittens, annet)

        • Avstand i meter

        • Pulsoksymetri målt før og rett etter testen
        • Dyspnémåling - Borg-skala
      • Høyoppløselig computertomografi (HRCT) [rutineprosedyre]. Gjeldende tomografi, utført i henhold til protokoll brukt i respektive kliniske sentre eller CT 6 måneder før studien vil være kvalifisert. Testresultater (lagret på CD) og radiologisk beskrivelse vil bli brukt. CD vil bli merket på en måte som er beskrevet ovenfor. OsiriX Lite-programvare vil bli brukt til å vurdere skanningene. Følgende densitometriske verdier vil bli målt: gjennomsnittlig lungedempning (MLA), kurtose, skjevhet og standardavvik for lungeradiodensitet (SD I.R). Dataanalyse vil bli utført med Statistica programvare. Data vil bli presentert som median og interkvartile områder (IQR). Kvantitative data vil bli analysert med Kruskal-Willis og Dunns post hoc tester
      • Pulsoksymetri (SpO2) [rutineprosedyre]. Hvis SpO2 måles til < 92 % eller hvis det er indikasjoner for oksygenbehandling, vil arteriell blodgass bli utført.
      • Transthorax ekkokardiografi (TTE) [rutineprosedyre] med detaljert vurdering av høyre hjerte:

      Pulmonal arterie diameter Akselerasjonstid (Act) og lungeoppstøt Tricuspid annulus systolisk hastighet Tricuspid regurgitasjonshastighet. Trikuspidal ringformet plate systolisk ekskursjon, (TAPSE) Basal høyre ventrikkel (RV) diameter, mid RV diameter og base-apex dimensjon Høyre ventrikkel innløpskanal dimensjon Høyre ventrikkel utløpskanal dimensjon Høyre ventrikkel diameter målt på nivå med lungeklaffen Høyre atrievolum Superior vena cava-dimensjon Inferior vena cava-dimensjon Høyre ventrikkelveggtykkelse (RVWT) o Revmatologisk konsultasjon av hver pasient i IPAF- og autoimmune lidelsesgrupper [prosedyre som rutinemessig utføres under klinisk behandling].

      Kvalifisering for besøk 2-5 - kun pasienter kvalifisert til fase 2 av studien

      Besøk 2:

      • 6 +/- 3 måneder fra besøk 1:

      • Besøk 1-5 spørreskjema [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • Lungefunksjonstester [rutineprosedyre]
      • 6MWT [rutineprosedyre]
      • Pulsoksymetri [rutineprosedyre]

      Besøk 3:

      • 12 +/- 3 måneder fra besøk 1:

      • Besøk 1-5 spørreskjema [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • Lungefunksjonstester [rutineprosedyre]
      • 6MWT [rutineprosedyre]
      • HRCT [rutineprosedyre]
      • Blodprøver (grunnleggende laboratorietester [rutineprosedyre], screening for autoantistoffer og cytokinkonsentrasjon [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • BF + BAL [valgfritt; rutineprosedyre]
      • Arterialisert kapillær blodgass [rutineprosedyre]
      • TTE med detaljert vurdering av høyre hjerte [rutineprosedyre]
      • Revmatologisk konsultasjon [rutineprosedyre]

      Besøk 4:

      • 24 +/- 3 måneder fra besøk 1:

      • Besøk 1-5 spørreskjema [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • Lungefunksjonstester [rutineprosedyre]
      • 6MWT [rutineprosedyre]
      • HRCT [rutineprosedyre]
      • Blodprøver (grunnleggende laboratorietester [rutineprosedyre], screening for autoantistoffer og cytokinkonsentrasjon [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • BF + BAL (valgfritt; rutineprosedyre]
      • Arterialisert kapillær blodgass [rutineprosedyre]

      Besøk 5

      • 60 +/- 3 måneder fra besøk 1

      o Besøk 1-5 spørreskjema [ikke-rutinemessig prosedyre]

      o Lungefunksjonstester [rutineprosedyre]

      o 6MWT [rutineprosedyre]

      • HRCT [rutineprosedyre]
      • Blodprøver (grunnleggende laboratorietester [rutineprosedyre], screening for autoantistoffer og cytokinkonsentrasjon [ikke-rutinemessig prosedyre]
      • BF + BAL (valgfritt; rutineprosedyre)
      • Arterialisert kapillær blodgasstesting [rutineprosedyre]
      • TTE med detaljert vurdering av høyre hjerte [rutineprosedyre]
      • Revmatologisk konsultasjon [rutineprosedyre]
      • Eventuelt, ved klinisk og/eller radiologisk progresjon, forverring av lungefunksjonstester sine resultater, criobiopsi. kan gjentas etter å ha innhentet informert pasientsamtykke.