Selinexor en association avec l'ixazomib pour le traitement du sarcome avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Âge ≥ 14 ans
3. Surface corporelle ≥ 1,2 m2
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Liposarcome dédifférencié histologiquement confirmé, tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, sarcome alvéolaire des parties molles ou sarcome d'Ewing. Les liposarcomes avec des zones de maladie bien différenciée sont éligibles s'il existe une composante prouvée par biopsie du liposarcome dédifférencié. La pathologie est examinée au Columbia University Medical Center.
6. Maladie localement avancée et non résécable ou métastatique. La maladie qui peut être réséquée mais avec un niveau de morbidité associé jugé inacceptable par le clinicien traitant est considérée comme éligible.
7. Maladie mesurable telle qu'évaluée par les critères RECIST version 1.1.
8. Progression ou intolérance à au moins un traitement systémique antérieur pour le sarcome (y compris le traitement systémique utilisé dans les contextes adjuvant ou néoadjuvant). Pour le sarcome alvéolaire des parties molles et le liposarcome dédifférencié, il n'y a pas de limite supérieure au nombre de traitements antérieurs pouvant avoir été reçus. Pour le sarcome d'Ewing et la tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique, les patients ne peuvent avoir reçu plus de 3 lignes de traitement antérieures (à l'exclusion du traitement systémique utilisé dans les contextes adjuvant ou néoadjuvant).

9. Fonction acceptable des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 Hémoglobine ≥ 8,5 g/dL Numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 Clairance de la créatinine calculée > 30 mL/min Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale Aspartate Transaminase (AST)/Alanine Transaminase (ALT) ≤ 3,0 fois la limite supérieure de la normale

   • La limite supérieure de la normale est définie par le laboratoire clinique effectuant le test.
   • La clairance de la créatinine est obtenue à l'aide de la formule de masse maigre (Cockcroft Gault modifié)
   • Si l'élévation des transaminases et/ou de la bilirubine est attribuée à la présence de métastases hépatiques, une bilirubine totale ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale et une aspartate transaminase (AST) et une alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale sont permis. Les patients présentant un taux élevé de bilirubine attribué à un trouble héréditaire, tel que la maladie de Gilbert, peuvent être recrutés à la discrétion du chercheur principal.
   • Les patients ne peuvent pas recevoir de transfusions de plaquettes dans les 3 semaines suivant le début du protocole thérapeutique.
10. Répondre aux critères suivants concernant la contraception :

Patientes qui :

1. êtes ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, OU
2. Sont chirurgicalement stériles, OU
3. S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
4. Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Patients de sexe masculin qui : (doivent répondre aux critères même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement, c'est-à-dire après une vasectomie) :

1. Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
2. Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Critère d'exclusion:

1. A déjà reçu du selinexor ou un autre inhibiteur de XPO1.
2. A déjà reçu de l'ixazomib ou un autre inhibiteur du protéasome.
3. Actuellement enceinte ou allaitante.
4. Malignité antérieure nécessitant un traitement ou ayant montré des signes de récidive (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du carcinome cervical in situ correctement traité) au cours des 5 années précédant l'enregistrement. Un cancer traité à visée curative depuis plus de 5 ans et sans signe de récidive n'est pas une exclusion.
5. A reçu un traitement anticancéreux systémique, y compris des agents expérimentaux ou une radiothérapie ≤ 3 semaines (ou ≤ 5 demi-vies du médicament, selon la plus longue) avant l'enregistrement. Les patients doivent avoir récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence des effets indésirables cliniquement significatifs associés aux traitements anticancéreux antérieurs, à l'exception de l'alopécie ou des endocrinopathies contrôlées.
6. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
7. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave, condition médicale ou dysfonctionnement d'organe qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou le respect du protocole.

8. Fonction cardiovasculaire instable telle que définie par :

   1. Ischémie symptomatique, ou
   2. Anomalies de conduction cliniquement significatives non contrôlées (c'est-à-dire que la tachycardie ventriculaire sous anti-arythmie est exclue ; un bloc artério-ventriculaire du 1er degré ou un bloc fasciculaire antérieur gauche/bloc de branche droit asymptomatique ne sera pas exclu), ou
   3. Insuffisance cardiaque congestive (CHF) de classe ≥3 de la New York Heart Association (NYHA), ou
   4. Infarctus du myocarde (IM) dans les 6 mois
9. Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude. L'utilisation prophylactique d'antibiotiques et/ou d'antiviraux est acceptable.
10. Infection systémique en cours ou active, infection active par le virus de l'hépatite B ou C, ou positivité connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
11. Antécédents de maladie oculaire cliniquement significative se manifestant par des défauts ou des troubles visuels, y compris ceux causés par un glaucome actif ou des cataractes, qui n'ont pas été traités par une intervention chirurgicale ou une autre intervention corrective. Si nécessaire, un examen ophtalmologique doit être effectué lors du dépistage.
12. Incapacité à avaler des comprimés, syndrome de malabsorption cliniquement significatif ou toute autre maladie ou dysfonctionnement gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption des médicaments à l'étude.
13. Présence de neuropathie périphérique de grade 3 ou de neuropathie périphérique de grade 2 avec douleur à tout moment pendant la période de dépistage.
14. Traitement systémique, dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris, mais sans s'y limiter, la rifampicine, la rifapentine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) ou l'utilisation de millepertuis.
15. Refus de se conformer au protocole et/ou aux procédures de l'étude.
16. Atteinte du système nerveux central.
17. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
18. Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai.