Selinexor in Kombination mit Ixazomib zur Behandlung von fortgeschrittenem Sarkom

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Alter ≥ 14 Jahre
3. Körperoberfläche ≥ 1,2 m2
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Histologisch gesichertes entdifferenziertes Liposarkom, bösartiger peripherer Nervenscheidentumor, alveoläres Weichteilsarkom oder Ewing-Sarkom. Liposarkome mit gut differenzierten Krankheitsbereichen kommen in Frage, wenn es eine durch Biopsie nachgewiesene Komponente eines dedifferenzierten Liposarkoms gibt. Die Pathologie wird am Columbia University Medical Center überprüft.
6. Krankheit, die lokal fortgeschritten und inoperabel oder metastasierend ist. Eine Krankheit, die reseziert werden kann, aber mit einem damit verbundenen Morbiditätsgrad verbunden ist, der vom behandelnden Kliniker als inakzeptabel erachtet wird, gilt als förderfähig.
7. Messbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien Version 1.1.
8. Fortschreiten oder Intoleranz gegenüber mindestens einer vorherigen systemischen Behandlung von Sarkomen (einschließlich systemischer Behandlung in adjuvanten oder neoadjuvanten Settings). Für das alveoläre Weichteilsarkom und das dedifferenzierte Liposarkom gibt es keine Obergrenze für die Anzahl der möglicherweise erhaltenen Vortherapien. Bei Ewing-Sarkom und bösartigem Tumor der peripheren Nervenscheide dürfen die Patienten nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien erhalten haben (mit Ausnahme der systemischen Behandlung, die im adjuvanten oder neoadjuvanten Setting verwendet wird).

9. Akzeptable Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 Hämoglobin ≥ 8,5 g/dL Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 Berechnete Kreatinin-Clearance > 30 ml/min Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes Aspartat-Transaminase (AST)/Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts

   • Die Obergrenze des Normalwerts wird vom klinischen Labor definiert, das den Test durchführt.
   • Die Kreatinin-Clearance wird unter Verwendung der Formel für die fettfreie Körpermasse (Modified Cockcroft Gault) ermittelt.
   • Wenn die Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins auf das Vorhandensein von Lebermetastasen zurückzuführen ist, sind ein Gesamtbilirubin ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts und eine Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts zulässig. Patienten mit einem erhöhten Bilirubinspiegel, der auf eine erbliche Erkrankung wie die Gilbert-Krankheit zurückzuführen ist, können nach Ermessen des Hauptprüfarztes aufgenommen werden.
   • Die Patienten dürfen innerhalb von 3 Wochen nach Beginn der Protokolltherapie keine Thrombozytentransfusionen erhalten.
10. Erfüllen Sie die folgenden Kriterien zur Empfängnisverhütung:

Patientinnen, die:

1. Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal, ODER
2. sind chirurgisch steril, ODER
3. Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
4. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Männliche Patienten, die: (Kriterien erfüllen müssen, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden, d. h. nach Vasektomie):

1. Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
2. Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

1. Zuvor Selinexor oder einen anderen XPO1-Hemmer erhalten.
2. Vorher Ixazomib oder einen anderen Proteasom-Inhibitor erhalten.
3. Derzeit schwanger oder stillend.
4. Frühere Malignität, die eine Behandlung erforderte oder in den 5 Jahren vor der Registrierung Anzeichen eines Wiederauftretens gezeigt hat (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder angemessen behandeltem Zervixkarzinom in situ). Krebs, der vor mehr als 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurde und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens, ist kein Ausschluss.
5. Erhalten einer systemischen Krebstherapie, einschließlich Prüfsubstanzen oder Bestrahlung ≤ 3 Wochen (oder ≤ 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Registrierung. Die Patienten müssen sich von klinisch signifikanten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien mit Ausnahme von Alopezie oder kontrollierten Endokrinopathien auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt haben.
6. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
7. Jede ernsthafte medizinische oder psychiatrische Erkrankung, Erkrankung oder Organfunktionsstörung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte.

8. Instabile kardiovaskuläre Funktion wie definiert durch:

   1. Symptomatische Ischämie, oder
   2. Unkontrollierte klinisch signifikante Überleitungsstörungen (d. h. ventrikuläre Tachykardie bei Antiarrhythmie sind ausgeschlossen; arterioventrikulärer Block 1. Grades oder asymptomatischer linksanteriorer Faszikelblock/Rechtsschenkelblock wird nicht ausgeschlossen) oder
   3. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥3, oder
   4. Myokardinfarkt (MI) innerhalb von 6 Monaten
9. Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert. Die prophylaktische Anwendung von Antibiotika und/oder Virostatika ist akzeptabel.
10. Anhaltende oder aktive systemische Infektion, aktive Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion oder bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV).
11. Vorgeschichte klinisch signifikanter Augenerkrankungen, die sich durch Sehfehler oder -störungen manifestieren, einschließlich solcher, die durch aktives Glaukom oder Katarakte verursacht werden und die nicht durch eine Operation oder andere korrigierende Eingriffe behandelt wurden. Gegebenenfalls sollte beim Screening eine augenärztliche Untersuchung durchgeführt werden.
12. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, klinisch signifikantes Malabsorptionssyndrom oder jede andere GI-Erkrankung oder -Funktionsstörung, die die Resorption von Studienmedikamenten beeinträchtigen könnte.
13. Vorhandensein einer peripheren Neuropathie Grad 3 oder einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen zu irgendeinem Zeitpunkt während des Screeningzeitraums.
14. Systemische Behandlung innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rifampin, Rifapentin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Johanniskraut.
15. Unwilligkeit, das Studienprotokoll und/oder die Verfahren einzuhalten.
16. Beteiligung des zentralen Nervensystems.
17. Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
18. Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.