Selinexor em combinação com ixazomibe para o tratamento de sarcoma avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Idade ≥ 14 anos
3. Área de superfície corporal ≥ 1,2 m2
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Lipossarcoma desdiferenciado confirmado histologicamente, tumor maligno da bainha do nervo periférico, sarcoma de partes moles alveolares ou sarcoma de Ewing. Lipossarcomas com áreas de doença bem diferenciada são elegíveis se houver um componente de lipossarcoma indiferenciado comprovado por biópsia. A patologia é revisada no Columbia University Medical Center.
6. Doença localmente avançada e irressecável ou metastática. A doença que pode ser ressecada, mas com um nível associado de morbidade considerada inaceitável pelo médico assistente, é considerada elegível.
7. Doença mensurável conforme avaliada pelos critérios RECIST versão 1.1.
8. Progressão ou intolerância a, pelo menos, um regime sistêmico anterior para sarcoma (incluindo tratamento sistêmico usado nos cenários adjuvante ou neoadjuvante). Para sarcoma alveolar de partes moles e lipossarcoma indiferenciado, não há limite superior para o número de terapias anteriores que podem ter sido recebidas. Para sarcoma de Ewing e tumor maligno da bainha do nervo periférico, os pacientes podem ter recebido não mais do que 3 linhas de terapia anteriores (excluindo o tratamento sistêmico usado nas configurações adjuvante ou neoadjuvante).

9. Função aceitável de órgão e medula conforme definido abaixo:

   Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500/mm3 Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3 Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior normal Aspartato transaminase (AST)/Alanina transaminase (ALT) ≤ 3,0 vezes o limite superior do normal

   • O limite superior da normalidade é definido pelo laboratório clínico que realiza o teste.
   • A depuração da creatinina é obtida usando a fórmula de massa corporal magra (Modified Cockcroft Gault)
   • Se a elevação das transaminases e/ou da bilirrubina for atribuída à presença de metástases hepáticas, uma bilirrubina total ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal e uma Aspartato Transaminase (AST) e Alanina Transaminase (ALT) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal são permitida. Pacientes com níveis elevados de bilirrubina atribuídos a um distúrbio hereditário, como a doença de Gilbert, podem ser incluídos a critério do investigador principal.
   • Os pacientes podem não receber transfusões de plaquetas dentro de 3 semanas após o início da terapia de protocolo.
10. Atender aos seguintes critérios em relação à contracepção:

Pacientes do sexo feminino que:

1. Estão na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
2. São cirurgicamente estéreis, OU
3. Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
4. Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)

Pacientes do sexo masculino que: (devem atender aos critérios mesmo se esterilizados cirurgicamente, ou seja, após vasectomia):

1. Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
2. Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critério de exclusão:

1. Recebeu selinexor ou outro inibidor de XPO1 anteriormente.
2. Recebeu ixazomibe ou outro inibidor de proteassoma anteriormente.
3. Atualmente grávida ou amamentando.
4. Malignidade anterior que exigiu tratamento ou mostrou evidências de recorrência (exceto para câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ adequadamente tratado) durante os 5 anos anteriores ao registro. Câncer tratado com intenção curativa há mais de 5 anos e sem evidência de recorrência não é uma exclusão.
5. Recebeu qualquer terapia anticancerígena sistêmica, incluindo agentes em investigação ou radiação ≤3 semanas (ou ≤5 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo) antes do registro. Os pacientes devem ter recuperado para grau ≤ 1 ou linha de base de efeitos adversos clinicamente significativos associados a terapias anticancerígenas anteriores, exceto para alopecia ou endocrinopatias controladas.
6. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
7. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave, condição médica ou disfunção orgânica que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou o cumprimento do protocolo.

8. Função cardiovascular instável definida por:

   1. Isquemia sintomática ou
   2. Anormalidades de condução clinicamente significativas não controladas (ou seja, taquicardia ventricular em antiarrítmicos são excluídos; bloqueio arterioventricular de 1º grau ou bloqueio fascicular anterior esquerdo assintomático/bloqueio de ramo direito não serão excluídos) ou
   3. Insuficiência cardíaca congestiva (CHF) da New York Heart Association (NYHA) Classe ≥3, ou
   4. Infarto do miocárdio (IM) em 6 meses
9. Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo. O uso profilático de antibióticos e/ou antivirais é aceitável.
10. Infecção sistêmica contínua ou ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C ou positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. História de doença ocular clinicamente significativa manifestada por defeitos ou distúrbios visuais, incluindo aqueles causados ​​por glaucoma ativo ou catarata, que não foram tratados por cirurgia ou outra intervenção corretiva. Se necessário, um exame oftalmológico deve ser realizado na triagem.
12. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção clinicamente significativa ou qualquer outra doença ou disfunção gastrointestinal que possa interferir na absorção dos medicamentos do estudo.
13. Presença de neuropatia periférica de grau 3 ou neuropatia periférica de grau 2 com dor em qualquer momento durante o período de triagem.
14. Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo, com fortes indutores de CYP3A4 (incluindo, entre outros, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de erva de São João.
15. Relutância em cumprir o protocolo e/ou procedimentos do estudo.
16. Envolvimento do sistema nervoso central.
17. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
18. Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo, dentro de 30 dias a partir do início deste estudo e durante toda a duração deste estudo.