Selinexor in combinazione con Ixazomib per il trattamento del sarcoma avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Età ≥ 14 anni
3. Superficie corporea ≥ 1,2 m2
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Liposarcoma dedifferenziato confermato istologicamente, tumore maligno della guaina del nervo periferico, sarcoma della parte molle alveolare o sarcoma di Ewing. I liposarcomi con aree di malattia ben differenziata sono ammissibili se è presente una componente di liposarcoma dedifferenziato comprovata dalla biopsia. La patologia è esaminata presso il Columbia University Medical Center.
6. Malattia localmente avanzata e non resecabile o metastatica. La malattia che può essere resecata ma con un livello associato di morbilità ritenuto inaccettabile dal medico curante è considerata ammissibile.
7. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1.
8. Progressione o intolleranza ad almeno un precedente regime sistemico per il sarcoma (incluso il trattamento sistemico utilizzato in ambito adiuvante o neoadiuvante). Per il sarcoma alveolare delle parti molli e il liposarcoma dedifferenziato, non esiste un limite superiore al numero di terapie precedenti che possono essere state ricevute. Per il sarcoma di Ewing e il tumore maligno della guaina dei nervi periferici, i pazienti possono aver ricevuto non più di 3 linee di terapia precedenti (escluso il trattamento sistemico utilizzato nelle impostazioni adiuvante o neoadiuvante).

9. Funzione accettabile degli organi e del midollo come definita di seguito:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 Emoglobina ≥ 8,5 g/dL Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 Clearance calcolata della creatinina > 30 mL/min Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma Aspartato transaminasi (AST)/alanina transaminasi (ALT) ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma

   • Il limite superiore della norma è definito dal laboratorio clinico che esegue il test.
   • La clearance della creatinina si ottiene utilizzando la formula della massa corporea magra (Gault Cockcroft modificato)
   • Se l'aumento delle transaminasi e/o della bilirubina è attribuito alla presenza di metastasi epatiche, una bilirubina totale ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma e un'aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma sono ammissibile. I pazienti con un livello elevato di bilirubina attribuito a una malattia ereditaria, come la malattia di Gilbert, possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale.
   • I pazienti non possono ricevere trasfusioni di piastrine entro 3 settimane dall'inizio della terapia del protocollo.
10. Soddisfare i seguenti criteri relativi alla contraccezione:

Pazienti di sesso femminile che:

1. Sono in postmenopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening, OPPURE
2. Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
3. Se sono in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
4. Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Pazienti di sesso maschile che: (devono soddisfare i criteri anche se sterilizzati chirurgicamente, cioè dopo vasectomia):

1. Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
2. Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

1. Selinexor ricevuto o un altro inibitore XPO1 in precedenza.
2. Precedentemente ricevuto ixazomib o un altro inibitore del proteasoma.
3. Attualmente incinta o in allattamento.
4. Precedente tumore maligno che ha richiesto un trattamento o ha mostrato evidenza di recidiva (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato) durante i 5 anni precedenti la registrazione. Il cancro trattato con intento curativo più di 5 anni prima e senza evidenza di recidiva non è un'esclusione.
5. - Ricevuto qualsiasi terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali o radiazioni ≤3 settimane (o ≤5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più lungo) prima della registrazione. I pazienti devono essersi ripresi al grado ≤ 1 o al basale da effetti avversi clinicamente significativi associati a precedenti terapie antitumorali, ad eccezione dell'alopecia o delle endocrinopatie controllate.
6. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
7. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica, condizione medica o disfunzione d'organo che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente o il rispetto del protocollo.

8. Funzione cardiovascolare instabile come definita da:

   1. Ischemia sintomatica, o
   2. Anomalie di conduzione clinicamente significative non controllate (ad esempio, tachicardia ventricolare su antiaritmia sono escluse; blocco arterioventricolare di 1° grado o blocco fascicolare anteriore sinistro asintomatico/blocco di branca destra non saranno esclusi), o
   3. Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe ≥3 della New York Heart Association (NYHA), o
   4. Infarto miocardico (MI) entro 6 mesi
9. Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio. L'uso profilattico di antibiotici e/o antivirali è accettabile.
10. Infezione sistemica in corso o attiva, infezione attiva da virus dell'epatite B o C o positività nota al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Anamnesi di malattia oculare clinicamente significativa manifestata da difetti o disturbi visivi, compresi quelli causati da glaucoma attivo o cataratta, che non sono stati affrontati da interventi chirurgici o altri interventi correttivi. Se necessario, allo screening dovrebbe essere eseguito un esame oftalmologico.
12. Incapacità di deglutire compresse, sindrome da malassorbimento clinicamente significativa o qualsiasi altra malattia o disfunzione gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento dei farmaci in studio.
13. Presenza di neuropatia periferica di grado 3 o neuropatia periferica di grado 2 con dolore in qualsiasi momento durante il periodo di screening.
14. Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, con forti induttori del CYP3A4 (inclusi, ma non limitati a rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di erba di San Giovanni.
15. Riluttanza a rispettare il protocollo e/o le procedure dello studio.
16. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
17. Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
18. Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 30 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.