Selinexor en combinación con ixazomib para el tratamiento del sarcoma avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Edad ≥ 14 años
3. Superficie corporal ≥ 1,2 m2
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Liposarcoma desdiferenciado confirmado histológicamente, tumor maligno de la vaina del nervio periférico, sarcoma alveolar de partes blandas o sarcoma de Ewing. Los liposarcomas con áreas de enfermedad bien diferenciada son elegibles si hay un componente de liposarcoma desdiferenciado comprobado por biopsia. La patología se revisa en el Centro Médico de la Universidad de Columbia.
6. Enfermedad localmente avanzada e irresecable o metastásica. Se considera elegible la enfermedad que se puede resecar pero con un nivel asociado de morbilidad considerado inaceptable por el médico tratante.
7. Enfermedad medible según la evaluación de los criterios RECIST versión 1.1.
8. Progresión o intolerancia a al menos un régimen sistémico previo para el sarcoma (incluido el tratamiento sistémico utilizado en los entornos adyuvante o neoadyuvante). Para el sarcoma alveolar de partes blandas y el liposarcoma desdiferenciado, no existe un límite superior en la cantidad de terapias previas que se pueden haber recibido. Para el sarcoma de Ewing y el tumor maligno de la vaina de los nervios periféricos, los pacientes pueden haber recibido no más de 3 líneas de terapia previas (excluyendo el tratamiento sistémico utilizado en los entornos adyuvante o neoadyuvante).

9. Función aceptable de órganos y médula como se define a continuación:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3 Aclaramiento de creatinina calculado > 30 ml/min Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal Aspartato transaminasa (AST)/alanina transaminasa (ALT) ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal

   • El límite superior de lo normal lo define el laboratorio clínico que realiza la prueba.
   • El aclaramiento de creatinina se obtiene utilizando la fórmula de masa corporal magra (Modified Cockcroft Gault)
   • Si la elevación de las transaminasas y/o la elevación de la bilirrubina se atribuye a la presencia de metástasis hepáticas, una bilirrubina total ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad y una aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad son permisible. Los pacientes con un nivel elevado de bilirrubina que se atribuye a un trastorno hereditario, como la enfermedad de Gilbert, pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
   • Es posible que los pacientes no reciban transfusiones de plaquetas dentro de las 3 semanas posteriores al inicio de la terapia del protocolo.
10. Cumplir con los siguientes criterios con respecto a la anticoncepción:

Pacientes mujeres que:

1. Son posmenopáusicas durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
2. Son estériles quirúrgicamente, O
3. Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
4. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Pacientes masculinos que: (deben cumplir con los criterios incluso si se esterilizaron quirúrgicamente, es decir, después de la vasectomía):

1. Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
2. Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

1. Recibió selinexor u otro inhibidor de XPO1 previamente.
2. Recibió ixazomib u otro inhibidor del proteasoma anteriormente.
3. Actualmente embarazada o lactando.
4. Neoplasia maligna previa que requirió tratamiento o ha mostrado evidencia de recurrencia (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente) durante los 5 años anteriores al registro. El cáncer tratado con intención curativa hace más de 5 años y sin evidencia de recurrencia no es una exclusión.
5. Recibió cualquier terapia anticancerosa sistémica, incluidos agentes en investigación o radiación ≤3 semanas (o ≤5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo) antes del registro. Los pacientes deben haberse recuperado a un grado ≤ 1 o al valor inicial de efectos adversos clínicamente significativos asociados con terapias anticancerígenas previas, excepto alopecia o endocrinopatías controladas.
6. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
7. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave, condición médica o disfunción orgánica que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del protocolo.

8. Función cardiovascular inestable definida por:

   1. Isquemia sintomática, o
   2. Anomalías de conducción clínicamente significativas no controladas (es decir, se excluyen taquicardia ventricular en antiarritmia; no se excluirá bloqueo arterioventricular de primer grado o bloqueo fascicular anterior izquierdo/bloqueo de rama derecha asintomático), o
   3. Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de la New York Heart Association (NYHA) Class ≥3, o
   4. Infarto de miocardio (IM) dentro de los 6 meses
9. Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio. El uso profiláctico de antibióticos y/o antivirales es aceptable.
10. Infección sistémica en curso o activa, infección activa por el virus de la hepatitis B o C, o positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
11. Historial de enfermedad ocular clínicamente significativa que se manifieste por defectos o alteraciones visuales, incluidas las causadas por glaucoma activo o cataratas, que no hayan sido tratadas con cirugía u otra intervención correctiva. Si es necesario, se debe realizar un examen oftalmológico en la selección.
12. Incapacidad para tragar tabletas, síndrome de malabsorción clínicamente significativo o cualquier otra enfermedad o disfunción gastrointestinal que pueda interferir con la absorción de los medicamentos del estudio.
13. Presencia de neuropatía periférica de grado 3 o neuropatía periférica de grado 2 con dolor en cualquier momento durante el período de selección.
14. Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, con inductores potentes de CYP3A4 (incluidos, entre otros, rifampicina, rifapentina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) o uso de hierba de San Juan.
15. Falta de voluntad para cumplir con el protocolo y/o los procedimientos del estudio.
16. Compromiso del sistema nervioso central.
17. Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
18. Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo.