Selinexor i kombination med Ixazomib til behandling af avanceret sarkom

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥ 14 år
3. Kropsoverfladeareal ≥ 1,2 m2
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
5. Histologisk bekræftet de-differentieret liposarkom, malignt perifer nerveskedetumor, alveolært bløddelssarkom eller Ewing-sarkom. Liposarkomer med områder med veldifferentieret sygdom er kvalificerede, hvis der er en biopsi-bevist komponent af dedifferentieret liposarkom. Patologi er gennemgået på Columbia University Medical Center.
6. Sygdom, som er lokalt fremskreden og uoperabel eller metastatisk. Sygdom, der kan resekeres, men med et associeret niveau af sygelighed, som den behandlende kliniker anser for uacceptabelt, anses for at være berettiget.
7. Målbar sygdom vurderet ved RECIST-kriterier version 1.1.
8. Progression på eller intolerance over for mindst ét ​​tidligere systemisk regime for sarkom (inklusive systemisk behandling anvendt i adjuverende eller neoadjuverende omgivelser). For alveolær bløddelssarkom og dedifferentieret liposarkom er der ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger, der kan være modtaget. For Ewing-sarkom og ondartet perifer nerveskedetumor kan patienter ikke have modtaget mere end 3 tidligere behandlingslinjer (eksklusive systemisk behandling anvendt i adjuverende eller neoadjuverende indstillinger).

9. Acceptabel organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 Hæmoglobin ≥ 8,5 g/dL Trombocyttal ≥ 100.000/mm3 Beregnet kreatininclearance > 30 mL/min Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre grænse for normal aspartin ASTaminase (Al-transpartase)/Al-transformase (AL) ≤ 3,0 gange øvre normalgrænse

   • Den øvre normalgrænse er defineret af det kliniske laboratorium, der udfører testen.
   • Kreatininclearance opnås ved hjælp af lean body mass formel (Modified Cockcroft Gault)
   • Hvis forhøjet transaminase og/eller bilirubin tilskrives tilstedeværelsen af ​​levermetastaser, er en total bilirubin ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normal og en aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALAT) ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse. tilladelig. Patienter med et forhøjet bilirubinniveau, der tilskrives en arvelig lidelse, såsom Gilberts sygdom, kan tilmeldes efter hovedforskerens skøn.
   • Patienter får muligvis ikke blodpladetransfusioner inden for 3 uger efter påbegyndelse af protokolbehandling.
10. Opfyld følgende kriterier for prævention:

Kvindelige patienter, der:

1. Er postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget, ELLER
2. Er kirurgisk sterile, ELLER
3. Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
4. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Mandlige patienter, der: (skal opfylde kriterierne, selvom de er kirurgisk steriliserede, dvs. efter vasektomi):

1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

1. Modtaget selinexor eller en anden XPO1-hæmmer tidligere.
2. Har tidligere fået ixazomib eller en anden proteasomhæmmer.
3. I øjeblikket gravid eller ammende.
4. Tidligere malignitet, der krævede behandling eller har vist tegn på recidiv (undtagen ikke-melanom hudkræft eller tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ) i løbet af de 5 år forud for registrering. Kræft behandlet med helbredende hensigt mere end 5 år tidligere og uden tegn på gentagelse er ikke en udelukkelse.
5. Modtog enhver systemisk anticancerbehandling, inklusive forsøgsmidler eller stråling ≤3 uger (eller ≤5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst) før registrering. Patienter skal være restitueret til grad ≤ 1 eller baseline fra klinisk signifikante bivirkninger forbundet med tidligere anti-cancer-terapier bortset fra alopeci eller kontrollerede endokrinopatier.
6. Større operation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
7. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom, medicinsk tilstand eller organdysfunktion, som efter efterforskerens mening kan kompromittere patientsikkerheden eller overholdelse af protokollen.

8. Ustabil kardiovaskulær funktion som defineret af:

   1. Symptomatisk iskæmi, eller
   2. Ukontrollerede klinisk signifikante ledningsabnormaliteter (dvs. ventrikulær takykardi på antiarytmi er udelukket; 1. grads arterioventrikulær blokering eller asymptomatisk venstre forreste fascikulære blok/højre grenblok vil ikke blive udelukket), eller
   3. Kongestiv hjertesvigt (CHF) af New York Heart Association (NYHA) klasse ≥3, eller
   4. Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder
9. Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før studieindskrivning. Profylaktisk brug af antibiotika og/eller antivirale midler er acceptabelt.
10. Igangværende eller aktiv systemisk infektion, aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion eller kendt human immundefektvirus (HIV) positivitet.
11. Anamnese med klinisk signifikant øjensygdom, der viser sig ved synsfejl eller forstyrrelser, inklusive dem forårsaget af aktivt glaukom eller grå stær, som ikke er blevet behandlet ved kirurgi eller anden korrigerende intervention. Om nødvendigt skal der udføres en oftalmologisk undersøgelse ved screeningen.
12. Manglende evne til at sluge tabletter, klinisk signifikant malabsorptionssyndrom eller enhver anden GI-sygdom eller dysfunktion, der kan forstyrre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidler.
13. Tilstedeværelse af grad 3 perifer neuropati eller grad 2 perifer neuropati med smerter på et hvilket som helst tidspunkt i screeningsperioden.
14. Systemisk behandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling med stærke CYP3A4-inducere (herunder, men ikke begrænset til, rifampin, rifapentin, rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af perikon.
15. Uvilje til at overholde undersøgelsesprotokollen og/eller procedurerne.
16. Centralnervesystemets involvering.
17. Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
18. Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, inden for 30 dage efter starten af ​​dette forsøg og i hele forsøgets varighed.