Évaluation hémodynamique de la dose-réponse et de la sécurité de l'inhalation de poudre sèche de tréprostinil

Critères d'inclusion (Un sujet ne sera éligible à l'inclusion dans cette étude que si tous les critères suivants sont remplis):

1. Un consentement éclairé approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) est signé et daté par le sujet avant toute activité liée à l'étude.
2. Le sujet est âgé de 18 ans ou plus.
3. Si le sujet est une femme en âge de procréer, alors le sujet a un test de grossesse négatif lors de la visite du jour 1 (les tests effectués dans les 2 jours précédant le jour 1 sont acceptés) et s'engage à pratiquer un test très efficace (taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement) méthode de contraception jusqu'à 24 heures après la fin de toutes les évaluations de l'étude définies à l'annexe 1. Si le sujet est ménopausé ou a documenté une stérilisation chirurgicale, un test de grossesse et un contraceptif ne sont pas nécessaires. Il est de la responsabilité de l'investigateur de déterminer si le sujet a un contrôle des naissances adéquat pour la participation à l'étude.

4. Le sujet a reçu un diagnostic d'HTAP appartenant à l'un des sous-groupes suivants du groupe 1 de classification clinique de Nice mis à jour, qui comprend :

   1. HAP idiopathique (1.1), ou
   2. HAP héréditaire (1.2), ou
   3. HAP induits par des médicaments et des toxines (1.3), ou
   4. HTAP associée à une connectivite (1.4.1), Infection par le VIH (1.4.2) ou cardiopathie congénitale (1.4.4) avec simple shunt systémique-pulmonaire au moins 1 an après la réparation chirurgicale

5. Le sujet est NYHA Functional Class II - IV at Screening et :

   1. n'a pas déjà été traité pour l'HTAP, ou
   2. a documenté des doses stables d'au plus 2 thérapies spécifiques non prostacycline HAP approuvées pendant au moins 3 mois avant le dépistage, est disposé et capable d'ajouter LIQ861 à son schéma thérapeutique et est disposé à maintenir le dosage de ces thérapies pendant au moins 12 heures avant les procédures de cathétérisme cardiaque droit prescrites par l'étude.
6. Le sujet peut effectuer une distance de marche de base de six minutes (6MWD) ≥150 m.
7. Le sujet a eu des preuves d'un volume expiratoire forcé en 1 seconde (FEV1) et d'une capacité vitale forcée (FVC) ≥ 60 % des valeurs prédites et d'un rapport FEV1 / FVC ≥ 60 % au cours de la période de 6 mois précédant le consentement.

Critères d'exclusion (Un sujet n'est pas éligible pour l'inclusion dans l'étude si l'un des critères suivants s'applique):

1. L'état clinique du sujet est tel que, de l'avis de l'investigateur, il ne devrait pas rester cliniquement stable pendant la durée de l'étude.
2. Sujets atteints d'hypertension pulmonaire (HTP) dans les groupes 2 à 5 de la classification de Nice mise à jour ou les sous-groupes d'HTAP du groupe 1 non couverts par les critères d'inclusion (par exemple, associés à une hypertension portale [1.4.3] ou à une schistosomiase [1.4.5]).
3. Le sujet prend actuellement des analogues ou des agonistes de la prostacycline, y compris le tréprostinil, l'iloprost, l'époprosténol ou le sélexipag.
4. Le sujet a arrêté tout médicament (à l'exception des anticoagulants, mais y compris, mais sans s'y limiter, l'oxygène, une classe différente de vasodilatateur, diurétique, digoxine et digitale) pour l'hypertension pulmonaire dans les 14 jours précédant le jour 1.
5. Le sujet a reçu un nouveau type de thérapie (y compris, mais sans s'y limiter, l'oxygène, une classe différente de vasodilatateur, diurétique, digoxine et digitale) pour l'hypertension pulmonaire ajoutée dans les 30 jours précédant le jour 1.
6. Le sujet a une hypertension systémique non contrôlée, comme en témoigne une pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique supérieure à 100 mmHg au moment du dépistage.
7. Le sujet a des antécédents de cardiopathie gauche significative sur le plan hémodynamique, y compris, mais sans s'y limiter : une maladie de la valve aortique ou mitrale, une constriction péricardique, une cardiomyopathie restrictive ou congestive ou une maladie coronarienne (CAD) symptomatique.
8. Le sujet a subi une septostomie auriculaire.
9. Le sujet a des antécédents d'allongement de l'intervalle QT à l'ECG comme suit : sujets masculins avec un intervalle QT corrigé utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 450 msec et sujets féminins avec QTcF > 470 msec.
10. Le sujet a une maladie grave ou potentiellement mortelle autre que les conditions associées à l'HTAP.
11. Le sujet prend tous les médicaments exclus répertoriés dans la brochure de l'investigateur, à savoir les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2C8 (voir annexe 3).
12. Le sujet a une hypersensibilité ou une allergie à l'un des ingrédients de LIQ861, NO, ou d'autres allergies cliniquement pertinentes (pertinence clinique selon le jugement de l'investigateur).
13. Le sujet a eu une embolie pulmonaire aiguë dans les 6 mois précédant la ligne de base.
14. Le sujet a eu un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la consultation de référence.
15. Le sujet présente des preuves d'une septicémie active non contrôlée ou d'une infection systémique dans la période suivant le consentement éclairé jusqu'au départ.
16. Le sujet est enceinte ou allaitante.
17. Le sujet a une maladie musculo-squelettique ou toute autre maladie qui limite l'évaluation de 6MWD.
18. Le sujet a participé à une étude expérimentale sur un produit ou un dispositif dans les 30 jours précédant la consultation de référence.
19. Le sujet a des preuves actuelles d'abus de drogues de l'avis de l'enquêteur.
20. Le sujet a une insuffisance hépatique sévère comme en témoignent tous les antécédents d'ascite ET d'encéphalopathie.
21. Le sujet a une insuffisance rénale sévère (taux de filtration glomérulaire estimé [eGFR] <35 ml/min en utilisant l'équation de l'étude Modification du régime alimentaire dans les maladies rénales (MDRD) ou nécessite une assistance dialytique.
22. Le sujet est un employé ou un membre de la famille immédiate d'un employé du commanditaire ou de l'enquêteur.
23. Le sujet n'est pas affilié ou bénéficiaire d'un régime de sécurité sociale.
24. Le sujet manque d'une mesure de protection légale.
25. Le sujet a été privé de sa liberté par une décision judiciaire ou administrative.
26. Le sujet a une infection connue à l'hépatite B ou à l'hépatite C avec une réplication virale active.
27. Le sujet a une infection connue par le VIH avec un nombre de CD4 inférieur à 200 et une charge virale supérieure à indétectable, définie comme inférieure à 50 copies/mL.
28. Le sujet a nécessité l'utilisation d'inotropes intraveineux, y compris, mais sans s'y limiter, le lévosimendan, la dopamine, la dobutamine, la dopexamine, l'épinéphrine, l'isoprénaline (isoprotérénol), la noradrénaline (noradrénaline), la milrinone ou l'amrinone, dans les 30 jours précédant le départ.
29. Le sujet a eu besoin d'un traitement diurétique intraveineux dans les 30 jours précédant la consultation de référence.
30. Sujets prenant un traitement par antagoniste de la vitamine K avec un INR connu ≥ 3,5 (évalué selon les normes de soins locales) au moment des évaluations de dépistage ou au départ.