Avaliação hemodinâmica da dose-resposta e segurança da inalação de pó seco de treprostinil

Critérios de inclusão (Um sujeito será elegível para inclusão neste estudo somente se todos os critérios a seguir forem atendidos):

1. Um consentimento informado aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) é assinado e datado pelo sujeito antes de qualquer atividade relacionada ao estudo.
2. O sujeito tem 18 anos de idade ou mais.
3. Se o sujeito for uma mulher com potencial para engravidar, então o sujeito tem um teste de gravidez negativo na visita do dia 1 (testes realizados dentro de 2 dias antes do dia 1 são aceitos) e concorda em praticar uma prática altamente eficaz (taxa de falha de menos de 1% por ano quando usado de forma consistente e correta) método de controle de natalidade até 24 horas após a conclusão de todas as avaliações do estudo definidas no Apêndice 1. Se o sujeito estiver na pós-menopausa ou tiver esterilização cirúrgica documentada, um teste de gravidez e controle de natalidade não são necessários. É responsabilidade do investigador determinar se o sujeito tem controle de natalidade adequado para a participação no estudo.

4. O sujeito foi diagnosticado com HAP pertencente a um dos seguintes subgrupos do Grupo 1 de Classificação Clínica de Nice atualizado, que inclui:

   1. HAP idiopática (1.1), ou
   2. HAP hereditária (1.2), ou
   3. HAP induzida por drogas e toxinas (1.3), ou
   4. HAP associada a doença do tecido conjuntivo (1.4.1), Infecção por HIV (1.4.2) ou cardiopatia congênita (1.4.4) com shunt sistêmico-pulmonar simples pelo menos 1 ano após o reparo cirúrgico

5. O sujeito é Classe Funcional II - IV da NYHA na Triagem e:

   1. não foi previamente tratado para HAP, ou
   2. documentou doses estáveis ​​de não mais do que 2 terapias específicas para HAP sem prostaciclina aprovadas por pelo menos 3 meses antes da triagem, está disposto e é capaz de adicionar LIQ861 ao seu regime de tratamento e está disposto a manter a dosagem dessas terapias por pelo menos 12 horas antes dos procedimentos de cateterismo cardíaco direito exigidos pelo estudo.
6. O sujeito pode completar uma distância inicial de caminhada de seis minutos (6MWD) ≥150 m.
7. O sujeito teve evidência de Volume Expiratório Forçado em 1 Segundo (FEV1) e Capacidade Vital Forçada (FVC) ≥60% dos valores previstos e relação FEV1/FVC ≥60% durante o período de 6 meses antes do consentimento.

Critérios de Exclusão (Um sujeito não é elegível para inclusão no estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar):

1. A condição clínica do sujeito é tal que, na opinião do Investigador, não se espera que permaneça clinicamente estável durante o estudo.
2. Indivíduos com hipertensão pulmonar (HP) nos grupos de classificação de Nice atualizados 2-5 ou subgrupos de HAP do grupo 1 não cobertos pelos critérios de inclusão (por exemplo, associados à hipertensão portal [1.4.3] ou à esquistossomose [1.4.5]).
3. O sujeito está atualmente tomando análogos ou agonistas da prostaciclina, incluindo treprostinil, iloprost, epoprostenol ou selexipag.
4. O indivíduo interrompeu qualquer medicação (exceto anticoagulantes, mas de outra forma incluindo, mas não limitado a, oxigênio, uma classe diferente de vasodilatador, diurético, digoxina e digitálicos) para hipertensão pulmonar dentro de 14 dias antes do Dia 1.
5. O sujeito recebeu um novo tipo de terapia (incluindo, entre outros, oxigênio, uma classe diferente de vasodilatador, diurético, digoxina e digitálicos) para hipertensão pulmonar adicionada dentro de 30 dias antes do Dia 1.
6. O sujeito tem hipertensão sistêmica não controlada, conforme evidenciado pela pressão arterial sistólica superior a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 100 mmHg no momento da triagem.
7. O sujeito tem um histórico de doença cardíaca esquerda hemodinamicamente significativa, incluindo, mas não limitado a: doença da válvula aórtica ou mitral, constrição pericárdica, cardiomiopatia restritiva ou congestiva ou doença arterial coronariana sintomática (DAC).
8. O sujeito teve uma septostomia atrial.
9. O indivíduo tem um histórico de prolongamento do intervalo QT no ECG da seguinte forma: indivíduos do sexo masculino com intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms e indivíduos do sexo feminino com QTcF > 470 ms.
10. O sujeito tem qualquer doença grave ou com risco de vida além das condições associadas à HAP.
11. O sujeito está tomando quaisquer medicamentos excluídos listados no Folheto do Investigador, ou seja, inibidores e indutores de CYP2C8 (consulte o Apêndice 3).
12. O sujeito tem hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos ingredientes de LIQ861, NO ou outras alergias clinicamente relevantes (relevância clínica por julgamento do investigador).
13. O sujeito teve uma embolia pulmonar aguda dentro de 6 meses antes da linha de base.
14. O sujeito teve um acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da linha de base.
15. O sujeito tem evidência de sepse ativa não controlada ou infecção sistêmica no período após o consentimento informado até a linha de base.
16. O sujeito está grávida ou amamentando.
17. O sujeito tem qualquer doença musculoesquelética ou qualquer outra doença que limite a avaliação de 6MWD.
18. O sujeito participou de um estudo de produto ou dispositivo experimental nos 30 dias anteriores à linha de base.
19. O sujeito tem evidências atuais de abuso de drogas na opinião do Investigador.
20. O sujeito tem insuficiência hepática grave, conforme evidenciado por qualquer história de ascite E encefalopatia.
21. O sujeito tem insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] <35 mL/min utilizando a equação do estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD) ou requer suporte dialítico.
22. O sujeito é um funcionário ou um familiar imediato de um funcionário do Patrocinador ou do Investigador.
23. O sujeito não é um membro ou beneficiário de um regime de segurança social.
24. O assunto carece de medida de proteção legal.
25. O sujeito foi privado de sua liberdade por decisão judicial ou administrativa.
26. O sujeito tem uma infecção conhecida por Hepatite B ou Hepatite C com replicação viral ativa.
27. O sujeito tem uma infecção conhecida por HIV com contagem de CD4 inferior a 200 e carga viral indetectável, definida como inferior a 50 cópias/mL.
28. O sujeito necessitou do uso de inotrópicos intravenosos, incluindo, mas não limitado a, Levosimendan, Dopamina, Dobutamina, Dopexamina, Epinefrina, Isoprenalina (isoproterenol), Norepinefrina (noradrenalina), Milrinona ou Amrinona, dentro de 30 dias antes da linha de base.
29. O sujeito necessitou de terapia diurética intravenosa dentro de 30 dias antes da linha de base.
30. Indivíduos em terapia com antagonistas da vitamina K com um INR conhecido ≥3,5 (avaliado de acordo com os padrões de cuidados locais) no momento das avaliações de triagem ou na linha de base.