Hämodynamische Bewertung der Dosis-Wirkungs-Beziehung und Sicherheit der Trockenpulver-Inhalation von Treprostinil

Einschlusskriterien (Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien erfüllt sind):

1. Eine vom Institutional Review Board (IRB) genehmigte Einverständniserklärung wird vom Probanden vor allen studienbezogenen Aktivitäten unterzeichnet und datiert.
2. Das Subjekt ist 18 Jahre oder älter.
3. Wenn die Testperson eine Frau im gebärfähigen Alter ist, dann hat die Testperson beim Tag-1-Besuch einen negativen Schwangerschaftstest (Tests, die innerhalb von 2 Tagen vor Tag 1 durchgeführt werden, werden akzeptiert) und stimmt zu, einen hochwirksamen (Durchfallquote von weniger als 1 %) zu praktizieren pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) Verhütungsmethode bis 24 Stunden nach Abschluss aller in Anhang 1 definierten Studienbewertungen. Wenn das Subjekt postmenopausal ist oder eine dokumentierte chirurgische Sterilisation hat, sind ein Schwangerschaftstest und eine Empfängnisverhütung nicht erforderlich. Es liegt in der Verantwortung des Prüfarztes, festzustellen, ob die Patientin über eine ausreichende Empfängnisverhütung für die Teilnahme an der Studie verfügt.

4. Bei dem Probanden wurde PAH diagnostiziert, das zu einer der folgenden Untergruppen der aktualisierten klinischen Klassifikationsgruppe 1 von Nizza gehört, die Folgendes umfasst:

   1. Idiopathische PAH (1.1) oder
   2. Erbliche PAH (1.2), bzw
   3. Arzneimittel- und Toxin-induzierte PAH (1.3) oder
   4. PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen (1.4.1), HIV-Infektion (1.4.2) oder angeborener Herzfehler (1.4.4) mit einfachem systemisch-pulmonalem Shunt mindestens 1 Jahr nach chirurgischer Reparatur

5. Das Subjekt ist NYHA-Funktionsklasse II - IV beim Screening und:

   1. nicht zuvor wegen PAH behandelt wurde, oder
   2. hat für mindestens 3 Monate vor dem Screening stabile Dosen von nicht mehr als 2 zugelassenen nicht-Prostacyclin-PAH-spezifischen Therapien dokumentiert, ist bereit und in der Lage, LIQ861 zu seinem Behandlungsschema hinzuzufügen, und ist bereit, die Dosierung dieser Therapien für mindestens aufrechtzuerhalten 12 Stunden vor der studienbedingten Rechtsherzkatheterisierung.
6. Der Proband kann eine sechsminütige Gehstrecke (6MWD) von ≥ 150 m zurücklegen.
7. Der Proband hatte während der 6 Monate vor der Zustimmung Hinweise auf ein forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierte Vitalkapazität (FVC) ≥ 60 % der vorhergesagten Werte und ein FEV1/FVC-Verhältnis ≥ 60 %.

Ausschlusskriterien (Ein Proband kann nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft):

1. Der klinische Zustand des Probanden ist so, dass nach Meinung des Prüfarztes nicht zu erwarten ist, dass er für die Dauer der Studie klinisch stabil bleibt.
2. Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) in den Gruppen 2-5 der aktualisierten Nizza-Klassifikation oder Untergruppen der PAH-Gruppe 1, die nicht von den Einschlusskriterien abgedeckt sind (z. B. in Verbindung mit portaler Hypertonie [1.4.3] oder mit Bilharziose [1.4.5]).
3. Das Subjekt nimmt derzeit Prostacyclin-Analoga oder -Agonisten ein, einschließlich Treprostinil, Iloprost, Epoprostenol oder Selexipag.
4. Das Subjekt hat alle Medikamente (mit Ausnahme von Antikoagulanzien, aber ansonsten einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sauerstoff, eine andere Klasse von Vasodilatatoren, Diuretika, Digoxin und Digitalis) gegen pulmonale Hypertonie innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 abgesetzt.
5. Das Subjekt hat eine neue Art von Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Sauerstoff, eine andere Klasse von Vasodilatatoren, Diuretika, Digoxin und Digitalis) für pulmonale Hypertonie erhalten, die innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 hinzugefügt wurde.
6. Das Subjekt hat eine unkontrollierte systemische Hypertonie, nachgewiesen durch einen systolischen Blutdruck von mehr als 160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck von mehr als 100 mmHg zum Zeitpunkt des Screenings.
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer hämodynamisch signifikanten linksseitigen Herzerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Aorten- oder Mitralklappenerkrankung, Perikardverengung, restriktive oder kongestive Kardiomyopathie oder symptomatische Koronararterienerkrankung (CAD).
8. Das Subjekt hatte eine atriale Septostomie.
9. Der Proband hat eine Vorgeschichte von Verlängerungen des QT-Intervalls im EKG wie folgt: Männliche Probanden mit einem korrigierten QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 450 ms und weibliche Probanden mit QTcF > 470 ms.
10. Das Subjekt hat eine andere ernsthafte oder lebensbedrohliche Krankheit als die mit PAH verbundenen Zustände.
11. Der Proband nimmt alle ausgeschlossenen Medikamente ein, die in der Prüfarztbroschüre aufgeführt sind, nämlich Inhibitoren und Induktoren von CYP2C8 (siehe Anhang 3).
12. Der Proband hat eine Überempfindlichkeit oder Allergie gegen einen der Inhaltsstoffe von LIQ861, NO oder andere klinisch relevante Allergien (klinische Relevanz nach Beurteilung des Prüfarztes).
13. Das Subjekt hatte innerhalb von 6 Monaten vor Baseline eine akute Lungenembolie.
14. Das Subjekt hatte innerhalb von 6 Monaten vor Baseline einen Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke.
15. Der Proband hat Hinweise auf eine aktive unkontrollierte Sepsis oder systemische Infektion im Zeitraum nach der Einverständniserklärung bis zum Ausgangswert.
16. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
17. Das Subjekt hat eine Muskel-Skelett-Erkrankung oder eine andere Krankheit, die die Bewertung von 6MWD einschränkt.
18. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen vor Baseline an einem Prüfprodukt oder einer Gerätestudie teilgenommen.
19. Das Subjekt hat nach Ansicht des Ermittlers aktuelle Hinweise auf Drogenmissbrauch.
20. Der Proband hat eine schwere Leberfunktionsstörung, wie durch eine Vorgeschichte von Aszites UND Enzephalopathie belegt wird.
21. Das Subjekt hat eine schwere Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <35 ml/min unter Verwendung der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Studiengleichung oder benötigt dialytische Unterstützung.
22. Das Subjekt ist ein Mitarbeiter oder ein unmittelbares Familienmitglied eines Mitarbeiters des Sponsors oder des Ermittlers.
23. Das Subjekt ist kein Mitglied oder Empfänger eines Sozialversicherungssystems.
24. Dem Subjekt fehlt eine rechtliche Schutzmaßnahme.
25. Dem Subjekt wurde durch eine gerichtliche oder behördliche Entscheidung die Freiheit entzogen.
26. Das Subjekt hat eine bekannte Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion mit aktiver Virusreplikation.
27. Das Subjekt hat eine bekannte HIV-Infektion mit einer CD4-Zahl von weniger als 200 und mehr als einer nicht nachweisbaren Viruslast, definiert als weniger als 50 Kopien/ml.
28. Der Proband benötigte innerhalb von 30 Tagen vor der Baseline die Anwendung intravenöser Inotropika, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Levosimendan, Dopamin, Dobutamin, Dopexamin, Epinephrin, Isoprenalin (Isoproterenol), Norepinephrin (Noradrenalin), Milrinon oder Amrinon.
29. Das Subjekt benötigte innerhalb von 30 Tagen vor Baseline eine intravenöse diuretische Therapie.
30. Probanden, die eine Vitamin-K-Antagonistentherapie mit einem bekannten INR ≥ 3,5 (bewertet nach lokalen Pflegestandards) zum Zeitpunkt der Screening-Bewertungen oder zu Studienbeginn erhalten.