Evaluación hemodinámica de dosis-respuesta y seguridad de la inhalación de polvo seco de treprostinil

Criterios de inclusión (un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se cumplen todos los siguientes criterios):

1. El sujeto firma y fecha un consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) antes de cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. El sujeto tiene 18 años de edad o más.
3. Si el sujeto es una mujer en edad fértil, entonces el sujeto tiene una prueba de embarazo negativa en la visita del día 1 (se aceptan las pruebas realizadas dentro de los 2 días anteriores al día 1) y acepta practicar una prueba altamente efectiva (tasa de falla de menos del 1 %). por año cuando se usa de manera constante y correcta) método anticonceptivo hasta 24 horas después de completar todas las evaluaciones del estudio definidas en el Apéndice 1. Si el sujeto es posmenopáusico o tiene esterilización quirúrgica documentada, no es necesario realizar una prueba de embarazo ni un método anticonceptivo. Es responsabilidad del investigador determinar si el sujeto tiene un método anticonceptivo adecuado para participar en el estudio.

4. El sujeto ha sido diagnosticado con HAP perteneciente a uno de los siguientes subgrupos del Grupo 1 de Clasificación Clínica de Niza actualizada, que incluye:

   1. HAP idiopática (1.1), o
   2. HAP hereditaria (1.2), o
   3. HAP inducida por fármacos y toxinas (1.3), o
   4. HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo (1.4.1), Infección por VIH (1.4.2) o cardiopatía congénita (1.4.4) con derivación sistémico-pulmonar simple al menos 1 año después de la reparación quirúrgica

5. El sujeto es clase funcional II - IV de la NYHA en la selección y:

   1. no ha sido tratado previamente por PAH, o
   2. ha documentado dosis estables de no más de 2 terapias específicas aprobadas para la enfermedad de HAP sin prostaciclina durante al menos 3 meses antes de la selección, está dispuesto y puede agregar LIQ861 a su régimen de tratamiento y está dispuesto a mantener la dosificación de estas terapias durante al menos 12 horas antes de los procedimientos de cateterismo del corazón derecho exigidos por el estudio.
6. El sujeto puede completar una distancia de caminata inicial de seis minutos (6MWD) ≥150 m.
7. El sujeto ha tenido evidencia de volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada (FVC) ≥60 % de los valores previstos y relación FEV1/FVC ≥60 % durante el período de 6 meses anterior al consentimiento.

Criterios de exclusión (un sujeto no es elegible para su inclusión en el estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios):

1. La condición clínica del sujeto es tal que, en opinión del investigador, no se espera que permanezca clínicamente estable durante la duración del estudio.
2. Sujetos con hipertensión pulmonar (HP) en los Grupos 2-5 de la Clasificación de Niza actualizada, o en los subgrupos del Grupo 1 de HAP no cubiertos por los criterios de inclusión (p. ej., asociados con hipertensión portal [1.4.3] o con esquistosomiasis [1.4.5]).
3. El sujeto está tomando actualmente análogos o agonistas de prostaciclina, incluidos treprostinil, iloprost, epoprostenol o selexipag.
4. El sujeto ha interrumpido cualquier medicamento (excepto los anticoagulantes, pero que incluyen, entre otros, oxígeno, una clase diferente de vasodilatador, diurético, digoxina y digitálicos) para la hipertensión pulmonar dentro de los 14 días anteriores al Día 1.
5. El sujeto recibió un nuevo tipo de terapia (que incluye, entre otros, oxígeno, una clase diferente de vasodilatador, diurético, digoxina y digitálicos) para la hipertensión pulmonar agregada dentro de los 30 días anteriores al Día 1.
6. El sujeto tiene hipertensión sistémica no controlada, como lo demuestra la presión arterial sistólica superior a 160 mmHg o la presión arterial diastólica superior a 100 mmHg en el momento de la selección.
7. El sujeto tiene antecedentes de cardiopatía izquierda hemodinámicamente significativa que incluye, entre otros: enfermedad de la válvula aórtica o mitral, constricción pericárdica, miocardiopatía restrictiva o congestiva o enfermedad arterial coronaria (CAD) sintomática.
8. El sujeto ha tenido una septostomía auricular.
9. El sujeto tiene antecedentes de prolongación del intervalo QT en el ECG de la siguiente manera: sujetos masculinos con un intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg y sujetos femeninos con QTcF >470 mseg.
10. El sujeto tiene cualquier enfermedad grave o potencialmente mortal distinta de las condiciones asociadas con PAH.
11. El sujeto está tomando cualquiera de los medicamentos excluidos enumerados en el Folleto del investigador, a saber, inhibidores e inductores de CYP2C8 (consulte el Apéndice 3).
12. El sujeto tiene hipersensibilidad o alergia a cualquiera de los ingredientes de LIQ861, NO u otras alergias clínicamente relevantes (relevancia clínica a criterio del investigador).
13. El sujeto ha tenido una embolia pulmonar aguda en los 6 meses anteriores al inicio.
14. El sujeto ha sufrido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al inicio.
15. El sujeto tiene evidencia de una sepsis activa no controlada o infección sistémica en el período posterior al consentimiento informado hasta el inicio.
16. El sujeto está embarazada o lactando.
17. El sujeto tiene alguna enfermedad musculoesquelética o cualquier otra enfermedad que limite la evaluación de 6MWD.
18. El sujeto ha participado en un estudio de producto o dispositivo de investigación dentro de los 30 días anteriores a la línea de base.
19. El sujeto tiene evidencia actual de abuso de drogas en la opinión del Investigador.
20. El sujeto tiene insuficiencia hepática grave como lo demuestra cualquier antecedente de ascitis Y encefalopatía.
21. El sujeto tiene insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [eGFR] <35 ml/min utilizando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o requiere apoyo dialítico.
22. El sujeto es un empleado o un familiar inmediato de un empleado del Patrocinador o el Investigador.
23. El sujeto no es afiliado o beneficiario de un régimen de seguridad social.
24. El sujeto carece de una medida de protección legal.
25. El sujeto haya sido privado de su libertad por decisión judicial o administrativa.
26. El sujeto tiene una infección conocida de Hepatitis B o Hepatitis C con replicación viral activa.
27. El sujeto tiene una infección por VIH conocida con un recuento de CD4 inferior a 200 y una carga viral superior a indetectable, definida como inferior a 50 copias/mL.
28. El sujeto requirió el uso de inotrópicos intravenosos, incluidos, entre otros, levosimendán, dopamina, dobutamina, dopexamina, epinefrina, isoprenalina (isoproterenol), norepinefrina (noradrenalina), milrinona o amrinona, dentro de los 30 días anteriores al inicio.
29. El sujeto requirió terapia con diuréticos intravenosos dentro de los 30 días anteriores al inicio.
30. Sujetos que toman terapia con antagonistas de la vitamina K con un INR conocido ≥3.5 (evaluado según los estándares de atención locales) en el momento de las evaluaciones de detección o al inicio.