Hemodynamische evaluatie van dosis-respons en veiligheid van droge poederinhalatie van treprostinil

Opnamecriteria (Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als aan alle volgende criteria wordt voldaan):

1. Voorafgaand aan studiegerelateerde activiteiten wordt een door de Institutional Review Board (IRB) goedgekeurde geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd door de proefpersoon.
2. De proefpersoon is 18 jaar of ouder.
3. Als de proefpersoon een vrouw is die zwanger kan worden, dan heeft de proefpersoon een negatieve zwangerschapstest bij het bezoek op dag 1 (tests uitgevoerd binnen 2 dagen vóór dag 1 worden geaccepteerd) en stemt ermee in een zeer effectieve test uit te voeren (faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik) anticonceptiemethode tot 24 uur na voltooiing van alle onderzoeksbeoordelingen zoals gedefinieerd in bijlage 1. Als het onderwerp postmenopauzaal is of chirurgische sterilisatie heeft gedocumenteerd, is een zwangerschapstest en anticonceptie niet nodig. Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om te bepalen of de proefpersoon adequate anticonceptie heeft voor deelname aan het onderzoek.

4. De proefpersoon is gediagnosticeerd met PAH die behoort tot een van de volgende subgroepen van de bijgewerkte Nice Clinical Classification Group 1, waaronder:

   1. Idiopathische PAH (1.1), of
   2. Erfelijke PAH (1.2), of
   3. Geneesmiddel- en toxine-geïnduceerde PAH (1.3), of
   4. PAH geassocieerd met bindweefselziekte (1.4.1), HIV-infectie (1.4.2) of aangeboren hartaandoening (1.4.4) met eenvoudige systemische-naar-pulmonaire shunt ten minste 1 jaar na chirurgische reparatie

5. Het onderwerp is NYHA Functional Class II - IV bij Screening en:

   1. niet eerder is behandeld voor PAH, of
   2. heeft gedocumenteerde stabiele doses van niet meer dan 2 goedgekeurde niet-prostacycline-PAH-specifieke therapieën gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening, is bereid en in staat LIQ861 toe te voegen aan hun behandelingsregime en is bereid de dosering van deze therapieën gedurende ten minste 12 uur voorafgaand aan door de studie voorgeschreven katheterisatieprocedures voor het rechter hart.
6. De proefpersoon kan een baseline van zes minuten lopen (6MWD) ≥150 m afleggen.
7. De proefpersoon heeft bewijs van geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) en geforceerde vitale capaciteit (FVC) ≥60% van de voorspelde waarden en FEV1/FVC-ratio ≥60% gedurende de periode van 6 maanden voorafgaand aan de toestemming.

Uitsluitingscriteria (Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is):

1. De klinische toestand van de proefpersoon is zodanig dat, naar de mening van de onderzoeker, niet wordt verwacht dat deze gedurende de duur van het onderzoek klinisch stabiel zal blijven.
2. Proefpersonen met pulmonale hypertensie (PH) in de bijgewerkte classificatie van Nice Groepen 2-5, of PAH Groep 1 subgroepen die niet vallen onder de opnamecriteria (bijv. geassocieerd met portale hypertensie [1.4.3] of met schistosomiasis [1.4.5]).
3. De proefpersoon gebruikt momenteel prostacycline-analogen of -agonisten, waaronder treprostinil, iloprost, epoprostenol of selexipag.
4. De patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag 1 alle medicatie gestaakt (behalve anticoagulantia, maar verder inclusief maar niet beperkt tot zuurstof, een andere klasse van vasodilatatoren, diuretica, digoxine en digitalis) voor pulmonale hypertensie.
5. De proefpersoon heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag 1 een nieuw type therapie gekregen (inclusief maar niet beperkt tot zuurstof, een andere klasse van vasodilatatoren, diuretica, digoxine en digitalis) voor pulmonale hypertensie.
6. De patiënt heeft ongecontroleerde systemische hypertensie zoals blijkt uit een systolische bloeddruk van meer dan 160 mmHg of diastolische bloeddruk van meer dan 100 mmHg op het moment van screening.
7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van hemodynamisch significante linkszijdige hartziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aorta- of mitralisklepziekte, pericardiale constrictie, restrictieve of congestieve cardiomyopathie of symptomatische coronaire hartziekte (CAD).
8. De patiënt heeft een atriale septostomie gehad.
9. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van verlenging van het QT-interval op het ECG als volgt: mannelijke proefpersonen met een gecorrigeerd QT-interval volgens de formule van Fridericia (QTcF) >450 msec en vrouwelijke proefpersonen met QTcF >470 msec.
10. De proefpersoon heeft een andere ernstige of levensbedreigende ziekte dan aandoeningen die verband houden met PAH.
11. De proefpersoon gebruikt alle uitgesloten medicijnen die worden vermeld in de Investigator's Brochure, namelijk remmers en inductoren van CYP2C8 (zie bijlage 3).
12. De proefpersoon is overgevoelig of allergisch voor een van de bestanddelen van LIQ861, NO of andere klinisch relevante allergieën (klinische relevantie volgens het oordeel van de onderzoeker).
13. De proefpersoon heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de baseline een acute longembolie gehad.
14. De proefpersoon heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de baseline een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval gehad.
15. De proefpersoon heeft tekenen van een actieve ongecontroleerde sepsis of systemische infectie in de periode na geïnformeerde toestemming tot aan de baseline.
16. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
17. De proefpersoon heeft een musculoskeletale ziekte of een andere ziekte die de evaluatie van 6MWD beperkt.
18. De proefpersoon heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een product of apparaat in de 30 dagen voorafgaand aan de baseline.
19. De proefpersoon heeft naar het oordeel van de onderzoeker actueel bewijs van drugsmisbruik.
20. De patiënt heeft een ernstige leverfunctiestoornis, zoals blijkt uit een voorgeschiedenis van ascites EN encefalopathie.
21. De proefpersoon heeft een ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid [eGFR] <35 ml/min met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) studievergelijking of heeft dialytische ondersteuning nodig.
22. De proefpersoon is een werknemer of een direct familielid van een werknemer van de Sponsor of de Onderzoeker.
23. De proefpersoon is geen deelnemer aan of begunstigde van een socialezekerheidsstelsel.
24. Het subject mist een rechtsbeschermingsmaatregel.
25. De proefpersoon is van zijn vrijheid beroofd door een gerechtelijke of administratieve beslissing.
26. De patiënt heeft een bekende hepatitis B- of hepatitis C-infectie met actieve virale replicatie.
27. De proefpersoon heeft een bekende hiv-infectie met een CD4-aantal van minder dan 200 en meer dan een niet-detecteerbare virale lading, gedefinieerd als minder dan 50 kopieën/ml.
28. De proefpersoon vereiste het gebruik van intraveneuze inotropen, waaronder, maar niet beperkt tot, Levosimendan, Dopamine, Dobutamine, Dopexamine, Epinefrine, Isoprenaline (isoproterenol), Norepinephrine (noradrenaline), Milrinon of Amrinon, binnen 30 dagen voorafgaand aan de Baseline.
29. De proefpersoon had intraveneuze diuretische therapie nodig binnen 30 dagen voorafgaand aan Baseline.
30. Proefpersonen die therapie met vitamine K-antagonisten ondergaan met een bekende INR ≥ 3,5 (beoordeeld volgens lokale zorgstandaarden) op het moment van screeningbeoordelingen of bij baseline.