Hemodynamisk utvärdering av dos-respons och säkerhet vid inandning av torrt pulver av treprostinil

Inklusionskriterier (Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier är uppfyllda):

1. Ett informerat samtycke som godkänts av institutionell granskningsnämnd (IRB) är undertecknat och daterat av försökspersonen innan studierelaterade aktiviteter påbörjas.
2. Ämnet är 18 år eller äldre.
3. Om försökspersonen är en kvinna i fertil ålder, har försökspersonen ett negativt graviditetstest vid dag 1-besöket (tester som utförs inom 2 dagar före dag 1 accepteras) och samtycker till att träna ett mycket effektivt (misslyckande på mindre än 1 %) per år när den används konsekvent och korrekt) preventivmetod fram till 24 timmar efter slutförandet av alla studiebedömningar definierade i bilaga 1. Om patienten är postmenopausal eller har dokumenterad kirurgisk sterilisering, är ett graviditetstest och preventivmedel inte nödvändigt. Det är utredarens ansvar att avgöra om försökspersonen har adekvat preventivmedel för studiedeltagande.

4. Patienten har diagnostiserats med PAH som tillhör en av följande undergrupper i den uppdaterade Nice Clinical Classification Group 1, som inkluderar:

   1. Idiopatisk PAH (1,1), eller
   2. Ärftlig PAH (1,2), eller
   3. Läkemedels- och toxininducerad PAH (1,3), eller
   4. PAH associerad med bindvävssjukdom (1.4.1), HIV-infektion (1.4.2), eller medfödd hjärtsjukdom (1.4.4) med enkel systemisk-till-lungshunt minst 1 år efter kirurgisk reparation

5. Ämnet är NYHA Functional Class II - IV vid screening och:

   1. inte tidigare behandlats för PAH, eller
   2. har dokumenterat stabila doser av högst 2 godkända icke-prostacyklin PAH-sjukdomsspecifika terapier under minst 3 månader före screening, är villig och kan lägga till LIQ861 till sin behandlingsregim och är villig att behålla doseringen av dessa terapier i minst 12 timmar före studiebeordrade kateteriseringsprocedurer för höger hjärta.
6. Försökspersonen kan genomföra en baslinje på sex minuters promenadsträcka (6MWD) ≥150 m.
7. Försökspersonen har haft bevis för Forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) och Forcerad Vital Capacity (FVC) ≥60 % av förutsagda värden och FEV1/FVC-kvot ≥60 % under 6-månadersperioden före samtycke.

Uteslutningskriterier (Ett ämne är inte berättigat att inkluderas i studien om något av följande kriterier gäller):

1. Försökspersonens kliniska tillstånd är sådant att, enligt utredarens uppfattning, de inte förväntas förbli kliniskt stabila under hela studien.
2. Försökspersoner med pulmonell hypertoni (PH) i den uppdaterade Nice-klassificeringsgruppen 2-5, eller PAH-grupp 1-undergrupper som inte omfattas av inklusionskriterierna (t.ex. associerad med portalhypertoni [1.4.3] eller med schistosomiasis [1.4.5]).
3. Patienten tar för närvarande prostacyklinanaloger eller -agonister, inklusive treprostinil, iloprost, epoprostenol eller selexipag.
4. Patienten har avbrutit all medicinering (förutom antikoagulantia, men i övrigt inklusive men inte begränsat till syre, en annan klass av vasodilatorer, diuretika, digoxin och digitalis) för pulmonell hypertoni inom 14 dagar före dag 1.
5. Försökspersonen har fått en ny typ av terapi (inklusive men inte begränsat till syre, en annan klass av vasodilatorer, diuretika, digoxin och digitalis) för pulmonell hypertoni som lagts till inom 30 dagar före dag 1.
6. Patienten har okontrollerad systemisk hypertoni, vilket framgår av systoliskt blodtryck högre än 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck högre än 100 mmHg vid tidpunkten för screening.
7. Individen har en historia av hemodynamiskt signifikant vänstersidig hjärtsjukdom inklusive, men inte begränsat till: aorta- eller mitralisklaffsjukdom, perikardkonstriktion, restriktiv eller kongestiv kardiomyopati eller symptomatisk kranskärlssjukdom (CAD).
8. Patienten har genomgått en förmaksseptostomi.
9. Patienten har en historia av förlängt QT-intervall på EKG enligt följande: Manliga försökspersoner med ett korrigerat QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) >450 msek och kvinnliga försökspersoner med QTcF >470 msek.
10. Patienten har någon allvarlig eller livshotande sjukdom förutom tillstånd associerade med PAH.
11. Försökspersonen tar alla undantagna läkemedel som anges i utredarbroschyren, nämligen hämmare och inducerare av CYP2C8 (se bilaga 3).
12. Patienten har en överkänslighet eller allergi mot någon av ingredienserna i LIQ861, NO eller andra kliniskt relevanta allergier (klinisk relevans enligt utredarens bedömning).
13. Patienten har haft en akut lungemboli inom 6 månader före baslinjen.
14. Patienten har haft en stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före baslinjen.
15. Försökspersonen har bevis på en aktiv okontrollerad sepsis eller systemisk infektion under perioden efter informerat samtycke fram till Baseline.
16. Personen är gravid eller ammar.
17. Patienten har någon muskel- och skelettsjukdom eller någon annan sjukdom som begränsar utvärderingen av 6MWD.
18. Försökspersonen har deltagit i en produkt- eller enhetsstudie inom 30 dagar före Baseline.
19. Försökspersonen har aktuella bevis på drogmissbruk enligt utredarens åsikt.
20. Patienten har gravt nedsatt leverfunktion, vilket framgår av någon historia av ascites OCH encefalopati.
21. Patienten har gravt nedsatt njurfunktion (uppskattad glomerulär filtrationshastighet [eGFR] <35 ml/min med användning av studieekvationen för modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD) eller kräver dialytiskt stöd.
22. Ämnet är en anställd eller en närmaste familjemedlem till en anställd hos sponsorn eller utredaren.
23. Försökspersonen är inte medlem eller förmånstagare i ett socialförsäkringssystem.
24. Ämnet saknar rättsskyddsåtgärd.
25. Ämnet har frihetsberövats genom ett rättsligt eller administrativt beslut.
26. Patienten har en känd Hepatit B- eller Hepatit C-infektion med aktiv virusreplikation.
27. Patienten har en känd HIV-infektion med CD4-antal mindre än 200 och mer än odetekterbar virusmängd, definierat som mindre än 50 kopior/ml.
28. Patienten krävde användning av intravenösa inotroper inklusive, men inte begränsat till, Levosimendan, Dopamin, Dobutamin, Dopexamin, Epinefrin, Isoprenalin (isoproterenol), Norepinefrin (noradrenalin), Milrinone eller Amrinone, inom 30 dagar före Baseline.
29. Patienten krävde intravenös diuretikabehandling inom 30 dagar före Baseline.
30. Patienter som tar vitamin K-antagonistbehandling med ett känt INR ≥3,5 (bedömt enligt lokala vårdstandarder) vid tidpunkten för screeningutvärderingar eller vid Baseline.