Valutazione emodinamica della dose-risposta e sicurezza dell'inalazione di polvere secca di treprostinil

Criteri di inclusione (un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se tutti i seguenti criteri sono soddisfatti):

1. Un consenso informato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) è firmato e datato dal soggetto prima di qualsiasi attività correlata allo studio.
2. Il soggetto ha almeno 18 anni.
3. Se il soggetto è una donna in età fertile, allora il soggetto ha un test di gravidanza negativo alla visita del giorno 1 (i test eseguiti entro 2 giorni prima del giorno 1 sono accettati) e accetta di praticare un test altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) metodo di controllo delle nascite fino a 24 ore dopo il completamento di tutte le valutazioni dello studio definite nell'Appendice 1. Se il soggetto è in postmenopausa o ha documentato la sterilizzazione chirurgica, non è necessario il test di gravidanza e il controllo delle nascite. È responsabilità dello sperimentatore determinare se il soggetto ha un controllo delle nascite adeguato per la partecipazione allo studio.

4. Al soggetto è stata diagnosticata la PAH appartenente a uno dei seguenti sottogruppi della classificazione clinica aggiornata di Nizza Gruppo 1, che comprende:

   1. PAH idiopatica (1.1), o
   2. PAH ereditabile (1.2), o
   3. IPA indotta da farmaci e tossine (1.3), o
   4. PAH associata a malattia del tessuto connettivo (1.4.1), Infezione da HIV (1.4.2) o cardiopatia congenita (1.4.4) con semplice shunt sistemico-polmonare almeno 1 anno dopo la riparazione chirurgica

5. Il soggetto è NYHA Functional Class II - IV allo Screening e:

   1. non è stato precedentemente trattato per PAH, o
   2. ha documentato dosi stabili di non più di 2 terapie specifiche approvate per la malattia PAH non prostaciclinica per almeno 3 mesi prima dello screening, è disposto e in grado di aggiungere LIQ861 al proprio regime di trattamento ed è disposto a mantenere il dosaggio di queste terapie per almeno 12 ore prima delle procedure di cateterizzazione del cuore destro richieste dallo studio.
6. Il soggetto può completare una distanza di base di sei minuti a piedi (6MWD) ≥150 m.
7. Il soggetto ha avuto evidenza di volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e capacità vitale forzata (FVC) ≥60% dei valori previsti e rapporto FEV1/FVC ≥60% durante il periodo di 6 mesi prima del consenso.

Criteri di esclusione (Un soggetto non è idoneo per l'inclusione nello studio se si applica uno dei seguenti criteri):

1. Le condizioni cliniche del soggetto sono tali che, a parere dello sperimentatore, non si prevede che rimangano clinicamente stabili per la durata dello studio.
2. Soggetti con ipertensione polmonare (IP) nei gruppi 2-5 della classificazione di Nizza aggiornata o sottogruppi PAH gruppo 1 non coperti dai criteri di inclusione (ad esempio, associati a ipertensione portale [1.4.3] o a schistosomiasi [1.4.5]).
3. Il soggetto sta attualmente assumendo analoghi o agonisti della prostaciclina, inclusi treprostinil, iloprost, epoprostenolo o selexipag.
4. - Il soggetto ha interrotto qualsiasi farmaco (ad eccezione degli anticoagulanti, ma altrimenti inclusi ma non limitati a ossigeno, una diversa classe di vasodilatatori, diuretici, digossina e digitale) per l'ipertensione polmonare nei 14 giorni precedenti al Giorno 1.
5. Il soggetto ha avuto un nuovo tipo di terapia (incluso ma non limitato a ossigeno, una diversa classe di vasodilatatori, diuretici, digossina e digitale) per l'ipertensione polmonare aggiunta entro 30 giorni prima del Giorno 1.
6. - Il soggetto presenta ipertensione sistemica incontrollata, come evidenziato da pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg al momento dello screening.
7. - Il soggetto ha una storia di cardiopatia del lato sinistro emodinamicamente significativa inclusa, ma non limitata a: malattia della valvola aortica o mitrale, costrizione pericardica, cardiomiopatia restrittiva o congestizia o malattia coronarica sintomatica (CAD).
8. Il soggetto ha avuto una settostomia atriale.
9. Il soggetto ha una storia di prolungamento dell'intervallo QT all'ECG come segue: soggetti di sesso maschile con un intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec e soggetti di sesso femminile con QTcF >470 msec.
10. - Il soggetto ha una malattia grave o pericolosa per la vita diversa dalle condizioni associate alla PAH.
11. Il soggetto sta assumendo tutti i farmaci esclusi elencati nella brochure dello sperimentatore, vale a dire inibitori e induttori del CYP2C8 (vedere Appendice 3).
12. Il soggetto ha un'ipersensibilità o un'allergia a uno qualsiasi degli ingredienti di LIQ861, NO o altre allergie clinicamente rilevanti (rilevanza clinica secondo il giudizio dello sperimentatore).
13. Il soggetto ha avuto un'embolia polmonare acuta entro 6 mesi prima del basale.
14. Il soggetto ha avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del basale.
15. - Il soggetto ha evidenza di una sepsi attiva non controllata o di un'infezione sistemica nel periodo successivo al consenso informato fino al basale.
16. Il soggetto è in gravidanza o in allattamento.
17. Il soggetto ha una malattia muscoloscheletrica o qualsiasi altra malattia che limiti la valutazione del 6MWD.
18. Il soggetto ha partecipato a uno studio sperimentale su un prodotto o dispositivo nei 30 giorni precedenti il ​​riferimento.
19. Il soggetto ha prove attuali di abuso di droghe secondo l'opinione dell'investigatore.
20. Il soggetto ha una grave compromissione epatica come evidenziato da una storia di ascite ED encefalopatia.
21. - Il soggetto ha una grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] <35 mL/min utilizzando l'equazione dello studio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) o necessita di supporto dialitico.
22. Il soggetto è un dipendente o un parente stretto di un dipendente dello Sponsor o dello Sperimentatore.
23. Il soggetto non è iscritto o beneficiario di un regime previdenziale.
24. Il soggetto è privo di misura legale di tutela.
25. Il soggetto è stato privato della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa.
26. Il soggetto ha una nota infezione da epatite B o epatite C con replicazione virale attiva.
27. Il soggetto ha un'infezione da HIV nota con conta di CD4 inferiore a 200 e carica virale superiore a quella non rilevabile, definita come inferiore a 50 copie/mL.
28. Il soggetto ha richiesto l'uso di inotropi per via endovenosa inclusi, ma non limitati a, Levosimendan, Dopamina, Dobutamina, Dopexamina, Epinefrina, Isoprenalina (isoproterenolo), Norepinefrina (noradrenalina), Milrinone o Amrinone, entro 30 giorni prima del basale.
29. Il soggetto ha richiesto una terapia diuretica per via endovenosa entro 30 giorni prima del basale.
30. - Soggetti che assumono una terapia con antagonisti della vitamina K con un INR noto ≥3,5 (valutato secondo gli standard di assistenza locali) al momento delle valutazioni di screening o al basale.