Étude d'efficacité, d'innocuité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, évaluation de doses multiples de LNP023 chez des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne
Une étude multicentrique, randomisée, ouverte, d'efficacité, d'innocuité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique, évaluant plusieurs doses de LNP023 chez des patients adultes atteints d'hémoglobinurie paroxystique nocturne et d'hémolyse active
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
LNP023 est un nouveau composé oral de faible poids moléculaire, qui inhibe la voie alternative du complément (PA). Le blocage de l'AP avec LNP023 oral a le potentiel d'empêcher l'hémolyse intra- et extravasculaire.
Cette étude en trois périodes comprend : une phase de dépistage pouvant aller jusqu'à 8 semaines, une visite de référence, le jour 1 (premier jour où le médicament expérimental est administré), une période de traitement de 4 semaines de LNP023 à la première dose de la séquence attribuée ( Période 1), une période de traitement de 8 semaines à la deuxième dose dans la séquence assignée (Période 2), une prolongation d'environ 2 ans Période 3, suivie d'une période de diminution progressive de 2 semaines et d'une visite de fin d'étude et d'un suivi de sécurité appel effectué 30 jours après la fin du traitement.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Seoul, Corée, République de, 03080
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corée, République de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Sabah
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Kota Kinabalu, Sabah, Malaisie, 88586
- Novartis Investigative Site
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Singapore, Singapour, 119228
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taïwan, 10002
- Novartis Investigative Site
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute évaluation.
- Patients masculins et féminins âgés d'au moins 18 ans au départ.
- Diagnostic d'HPN actif basé sur une taille de clone documentée ≥ 10 % par les globules rouges et/ou les granulocytes, mesurée par déficit en GPI par cytométrie en flux (dépistage ou données d'antécédents médicaux acceptables).
- Valeurs de LDH > 1,5 x limite supérieure de la plage normale (LSN) pour au moins 3 mesures sur un maximum de 8 semaines avant le jour 1 (dépistage, données de référence ou antécédents médicaux acceptables).
- Taux d'hémoglobine < 10,5 g/dL au départ.
- Pour la période 3 de l'étude, les patients qui, selon le jugement de l'investigateur, bénéficient du traitement LNP023 basé sur des paramètres hémolytiques réduits par rapport au dépistage et à la ligne de base.
- Les vaccinations contre N. meningitidis, S. pneumoniae et H. influenzae sont requises au moins 4 semaines avant la première dose de LNP023 (les vaccinations existantes doivent fournir des titres efficaces au moment du début du traitement par LNP023). Si le traitement par LNP023 doit commencer avant 4 semaines après la vaccination, un traitement antibiotique prophylactique doit être instauré.
- Capable de bien communiquer avec l'investigateur, de comprendre et de se conformer aux exigences de l'étude. -
Critère d'exclusion:
- Participation à tout autre essai de médicament expérimental ou utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inscription, ou dans les 5 demi-vies d'élimination suivant l'inscription, ou dans les 30 jours, selon la période la plus longue ; ou plus si requis par les réglementations locales.
- Patients traités par eculizumab ou tout autre inhibiteur du complément moins de 3 mois avant le jour 1 de l'étude
- Déficit connu ou suspecté en complément, héréditaire ou acquis.
- Antécédents d'immunodéficience primaire ou secondaire actuellement active.
- Antécédents de splénectomie.
- Antécédents de moelle osseuse/cellules souches hématopoïétiques ou greffes d'organes solides (par ex. cœur, poumon, rein, foie).
- Preuve de maladie maligne ou de tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 années précédentes.
- Patients présentant des preuves biologiques d'insuffisance médullaire (réticulocytes < 60x10E9/L, ou plaquettes < 50x10E9/L ou neutrophiles < 1x10E9/L) vérifiés à la fois au dépistage et au départ.
- Antécédents de méningite récurrente, antécédents d'infections méningococciques malgré la vaccination, tels que vérifiés à la fois au dépistage et au départ.
- Présence ou suspicion (basée sur le jugement de l'investigateur) d'une infection active dans les 2 semaines précédant la première dose de LNP023, ou antécédents d'infections bactériennes récurrentes sévères.
- Un résultat positif au test de dépistage du VIH, de l'hépatite B (VHB) ou de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage.
- Patients prenant des agents immunosuppresseurs tels que, mais sans s'y limiter, la cyclosporine, le tacrolimus, le mycophénolate ou l'acide mycophénolique, le cyclophosphamide, le méthotrexate ou des immunoglobulines IV, moins de 8 semaines avant le premier traitement par LNP023, à moins qu'ils ne suivent un régime stable depuis au moins 3 mois avant à la première dose de LNP023.
- Corticostéroïdes systémiques sauf à dose stable pendant au moins 4 semaines avant la randomisation.
- Co-morbidités concomitantes sévères ne se prêtant pas à un traitement actif ; par exemple, les patients atteints d'une maladie rénale sévère (CKD stade 4, dialyse), d'une maladie cardiaque avancée (NYHA classe IV), d'une hypertension artérielle pulmonaire sévère (OMS classe IV) ou d'un événement thrombotique instable, tel que jugé par l'investigateur, à la fois au dépistage et à l'inclusion (sauf si la ligne de base a été ignorée).
- Toute condition médicale jugée susceptible d'interférer avec la participation du patient à l'étude, ou susceptible de provoquer des événements indésirables graves au cours de l'étude.
- Antécédents d'hypersensibilité au traitement à l'étude ou à ses excipients ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
- Patientes enceintes ou allaitantes, ou ayant l'intention de concevoir au cours de l'étude.
- Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 1 semaine après l'arrêt du médicament expérimental -
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: LNP023 25 mg bid/100 mg bid
Quatre semaines de traitement par iptacopan 25 mg bid pendant la période 1, suivi d'un traitement avec 100 mg bid pendant la période 2 et la période 3.
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environ 2 ans de traitement avec LNP023
Autres noms:
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Expérimental: LNP023 50 mg bid/200 mg bid
Quatre semaines de traitement par iptacopan 50 mg bid au cours de la période 1, suivi d'un traitement avec 200 mg bid au cours de la période 2 et de la période 3.
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environ 2 ans de traitement avec LNP023
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Résumé des répondeurs à la lactate déshydrogénase (LDH)
Délai: Semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Un répondeur a été défini comme un patient présentant une réduction d'au moins 60 % de la LDH par rapport à la valeur initiale ou une LDH inférieure à la limite supérieure de la normale à tout moment jusqu'à la semaine 12 incluse pour ce patient.
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Semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base des niveaux de LDH
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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La LDH a été utilisée comme marqueur d'hémolyse pour déterminer l'effet dose-réponse de l'iptacopan sur la réduction de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN). L'hémolyse active est définie par une valeur de LDH ≥ 1,5x la limite supérieure de la normale (LSN). La LDH de base a été calculée comme la moyenne des trois dernières valeurs de dépistage avant la randomisation. Le sérum a été utilisé pour calculer les valeurs de LDH |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la ligne de base de l'hémoglobine
Délai: Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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L'hémoglobine a été utilisée comme marqueur de l'hémolyse pour déterminer l'effet dose-réponse de l'iptacopan sur la réduction de l'hémolyse associée à l'HPN.
Le sang total a été utilisé pour calculer les valeurs d'hémoglobine.
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Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la ligne de base de l'hémoglobine libre
Délai: Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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L'hémoglobine libre a été utilisée comme marqueur de l'hémolyse pour déterminer l'effet dose-réponse de l'iptacopan sur la réduction de l'hémolyse associée à l'HPN. Le sang total a été utilisé pour calculer les valeurs d'hémoglobine. |
Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la valeur initiale de la carboxyhémoglobine
Délai: Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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La carboxyhémoglobine a été utilisée comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. Le sang total a été utilisé pour calculer les valeurs de carboxyhémoglobine. |
Base de référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la ligne de base du nombre absolu de réticulocytes (ARC)
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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La numération des réticulocytes a été utilisée comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. Le sang total a été utilisé pour calculer le nombre absolu de réticulocytes. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Nombre de globules rouges : changement par rapport à la valeur initiale des érythrocytes
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Les érythrocytes ont été utilisés comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. Le sang total a été utilisé pour calculer les valeurs des érythrocytes. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la valeur initiale du dépôt de fragments C3 sur les globules rouges de l'HPN
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Le dépôt de fragments C3 sur les globules rouges de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) a été utilisé comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. L'accumulation de fragments C3 sur les globules rouges les rend sujets à la phagocytose provoquant une hémolyse extravasculaire. Le sang total a été utilisé pour calculer le dépôt de fragments C3 sur les valeurs de globules rouges de l'HPN. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Niveaux moyens d'haptoglobine
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Les taux d'haptoglobine ont été utilisés comme marqueur d'hémolyse pour déterminer l'effet de l'iptacopan sur la réduction de l'hémolyse associée à l'HPN. Le sérum a été utilisé pour calculer les niveaux d’haptoglobine. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Changement par rapport à la valeur initiale de la bilirubine totale
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Les taux de bilirubine ont été utilisés comme marqueur d'hémolyse pour déterminer l'effet de l'iptacopan sur la réduction de l'hémolyse associée à l'HPN. Le sérum a été utilisé pour calculer les niveaux de bilirubine. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Nombre moyen de plaquettes
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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La numération plaquettaire a été utilisée comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. Le sang total a été utilisé pour calculer la numération plaquettaire. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Niveaux moyens de ferritine
Délai: Base de référence, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Les taux de ferritine ont été utilisés comme marqueur de l'hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l'effet de l'iptacopan. Le sérum a été utilisé pour calculer les niveaux de ferritine. |
Base de référence, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Taille moyenne des clones
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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La taille du clone PNH a été utilisée comme marqueur de l’hémolyse intravasculaire et extravasculaire pour évaluer l’effet de l’iptacopan. Le sang total a été utilisé pour calculer les valeurs de taille des clones. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Profil pharmacocinétique : Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: Jours 29 et 57
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La Cmax est la concentration plasmatique maximale (pic) observée du médicament après l'administration d'une dose unique (masse x volume-1). Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin (version 8.3), à partir des données de concentration plasmatique en fonction du temps. |
Jours 29 et 57
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Profil pharmacocinétique : aire sous la courbe Tau (AUCtau)
Délai: Jours 29 et 57
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L'ASCtau est l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps calculée jusqu'à la fin d'un intervalle de dosage (tau) à l'état d'équilibre (quantité x temps x volume-1). L'ASCtau a été estimée en imputant la concentration plasmatique d'iptacopan sur 12 heures comme valeur pré-dose (0 heure) correspondante du profil pharmacocinétique, c'est-à-dire en supposant qu'à l'état d'équilibre, la concentration plasmatique d'iptacopan est la même qu'au début (pré-dose). dose) et la fin (12 heures après l'administration) de l'intervalle posologique. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin (version 8.3), à partir des données de concentration plasmatique en fonction du temps. |
Jours 29 et 57
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Profil pharmacocinétique : Concentration plasmatique minimale (Cmin)
Délai: Jours 29 et 57
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La Cmin est la concentration plasmatique la plus faible observée au cours d'un intervalle de dosage à l'état d'équilibre [masse/volume]. Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin (version 8.3), à partir des données de concentration plasmatique en fonction du temps. |
Jours 29 et 57
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Profil pharmacocinétique : délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax)
Délai: Jours 29 et 57
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (pic) du médicament après l'administration d'une dose unique (temps). Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à l'aide de méthodes non compartimentales avec Phoenix WinNonlin (version 8.3), à partir des données de concentration plasmatique en fonction du temps. |
Jours 29 et 57
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Niveaux moyens de fibrinogène
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Le niveau de fibrinogène a été utilisé comme marqueur associé au risque de thrombose.
Le plasma a été utilisé pour calculer les niveaux de fibrinogène.
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Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Temps de prothrombine moyen (TP)
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Le temps de prothrombine a été utilisé comme marqueur associé au risque de thrombose.
Le plasma a été utilisé pour calculer le temps de prothrombine.
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Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Temps moyen de thromboplastine partielle activée (aPTT)
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Le temps de céphaline activée a été utilisé comme marqueur associé au risque de thrombose. Le plasma a été utilisé pour calculer le temps de céphaline activée. |
Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Niveaux moyens de D-dimères
Délai: Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Les niveaux de D-dimères ont été utilisés comme marqueur associé au risque de thrombose.
Le plasma a été utilisé pour calculer les niveaux de D-dimères.
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Référence, semaine 2, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Temps moyen de coagulation de la thrombine
Délai: Référence, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Le temps de coagulation de la thrombine a été utilisé comme marqueur associé au risque de thrombose.
Le plasma a été utilisé pour calculer le temps de coagulation de la thrombine.
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Référence, semaine 4, semaine 8 et semaine 12
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
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Mots clés
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- Maladies urologiques
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- CLNP023X2204
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