Исследование эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики, оценка многократных доз LNP023 у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией
Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики, оценивающее многократные дозы LNP023 у взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией и активным гемолизом
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
LNP023 представляет собой новое пероральное низкомолекулярное соединение, которое ингибирует альтернативный путь комплемента (AP). Блокада АР пероральным введением LNP023 потенциально может предотвратить как внутри-, так и внесосудистый гемолиз.
Это исследование, состоящее из трех периодов, включает в себя: фазу скрининга продолжительностью до 8 недель, исходный визит, день 1 (первый день введения исследуемого препарата), 4-недельный период лечения LNP023 первой дозой в назначенной последовательности ( Период 1), 8-недельный период лечения второй дозой в назначенной последовательности (Период 2), продление примерно на 2 года. Период 3, за которым следует период снижения дозы в течение 2 недель, визит в конце исследования и последующее наблюдение за безопасностью. вызов выполнен через 30 дней после окончания лечения.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Seoul, Корея, Республика, 03080
- Novartis Investigative Site
-
Seoul, Корея, Республика, 06351
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Sabah
-
Kota Kinabalu, Sabah, Малайзия, 88586
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Singapore, Сингапур, 119228
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Taipei, Тайвань, 10002
- Novartis Investigative Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Перед проведением любой оценки необходимо получить письменное информированное согласие.
- Пациенты мужского и женского пола в возрасте не менее 18 лет на исходном уровне.
- Диагноз активной ПНГ основан на подтвержденном размере клона ≥10% эритроцитов и/или гранулоцитов, измеренном по дефициту GPI при проточной цитометрии (приемлемы данные скрининга или истории болезни).
- Значения ЛДГ > 1,5 x верхний предел нормального диапазона (ВГН) по крайней мере в 3 измерениях в течение максимум 8 недель до 1-го дня (приемлемы данные скрининга, исходного уровня или истории болезни).
- Уровень гемоглобина < 10,5 г/дл на исходном уровне.
- Для периода 3 исследования пациенты, которые, по мнению исследователя, получают пользу от лечения LNP023 на основании сниженных гемолитических параметров по сравнению со скринингом и исходным уровнем.
- Вакцинация против N.meningitidis, S.pneumoniae и H.influenzae требуется не менее чем за 4 недели до первого введения LNP023 (существующие прививки должны обеспечивать эффективные титры на момент начала лечения LNP023). Если лечение LNP023 необходимо начать раньше, чем через 4 недели после вакцинации, необходимо начать профилактическое лечение антибиотиками.
- Способен хорошо общаться со исследователем, понимать и выполнять требования исследования. -
Критерий исключения:
- Участие в любом другом испытании исследуемого препарата или использование других исследуемых препаратов на момент регистрации, или в течение 5 периодов полувыведения после регистрации, или в течение 30 дней, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если этого требует местное законодательство.
- Пациенты, получавшие экулизумаб или любой другой ингибитор комплемента менее чем за 3 месяца до начала исследования. День 1.
- Известный или предполагаемый наследственный или приобретенный дефицит комплемента.
- История активного в настоящее время первичного или вторичного иммунодефицита.
- История спленэктомии.
- Пересадка костного мозга/кроветворных стволовых клеток или паренхиматозных органов в анамнезе (например, сердце, легкие, почки, печень).
- Доказательства злокачественного заболевания или злокачественных новообразований, диагностированных в течение предыдущих 5 лет.
- Пациенты с лабораторными признаками недостаточности костного мозга (ретикулоциты < 60x10E9/л, или тромбоциты < 50x10E9/л, или нейтрофилы <1x10E9/л), подтвержденные как при скрининге, так и на исходном уровне.
- Рецидивирующий менингит в анамнезе, менингококковые инфекции в анамнезе, несмотря на вакцинацию, подтвержденные как при скрининге, так и на исходном уровне.
- Наличие или подозрение (на основании суждения исследователя) активной инфекции в течение 2 недель до первой дозы LNP023 или тяжелые рецидивирующие бактериальные инфекции в анамнезе.
- Положительный результат теста на ВИЧ, гепатит B (HBV) или гепатит C (HCV) при скрининге.
- Пациенты, получающие иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, такролимус, микофенолат или микофеноловая кислота, циклофосфамид, метотрексат или внутривенные иммуноглобулины, менее чем за 8 недель до первого лечения с помощью LNP023, за исключением случаев стабильного режима в течение как минимум 3 месяцев до до первой дозы LNP023.
- Системные кортикостероиды, если только они не принимают стабильную дозу в течение как минимум 4 недель до рандомизации.
- Тяжелые сопутствующие заболевания, не поддающиеся активному лечению; например, пациенты с тяжелой болезнью почек (стадия 4 ХБП, диализ), тяжелым заболеванием сердца (класс IV по NYHA), тяжелой легочной артериальной гипертензией (класс IV по ВОЗ) или нестабильным тромботическим событием, по оценке исследователя, как при скрининге, так и на исходном уровне. (если базовый уровень не был пропущен).
- Любое медицинское состояние, которое, как считается, может помешать участию пациента в исследовании или может вызвать серьезные нежелательные явления во время исследования.
- История гиперчувствительности к исследуемому препарату или его вспомогательным веществам или к препаратам аналогичных химических классов.
- Женщины-пациенты, которые беременны или кормят грудью, или намереваются забеременеть в ходе исследования.
- Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время приема и в течение 1 недели после прекращения приема исследуемого препарата -
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: LNP023 25 мг 2 раза в день/100 мг 2 раза в день
Четыре недели лечения иптакопаном по 25 мг два раза в день в первом периоде с последующим лечением по 100 мг два раза в день во втором и третьем периодах.
|
примерно 2 года лечения LNP023
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: LNP023 50 мг 2 раза в день/200 мг 2 раза в день
Четыре недели лечения иптакопаном по 50 мг два раза в день в первом периоде с последующим лечением по 200 мг два раза в день во втором и третьем периодах.
|
примерно 2 года лечения LNP023
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Краткая информация о респондентах на лактатдегидрогеназу (ЛДГ)
Временное ограничение: Неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Респондент определялся как пациент, у которого наблюдалось снижение уровня ЛДГ по меньшей мере на 60% по сравнению с исходным уровнем или уровень ЛДГ ниже верхнего предела нормы в любое время до 12-й недели включительно для этого пациента.
|
Неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процентное изменение уровней ЛДГ по сравнению с базовым уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
ЛДГ использовали в качестве маркера гемолиза для определения дозозависимого эффекта иптакопана на снижение гемолиза, связанного с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). Активный гемолиз определяется значением ЛДГ, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН) в ≥ 1,5 раза. Исходный уровень ЛДГ рассчитывали как среднее из трех последних значений скрининга перед рандомизацией. Сыворотку использовали для расчета значений ЛДГ. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Гемоглобин использовали в качестве маркера гемолиза для определения эффекта дозы иптакопана на снижение гемолиза, связанного с ПНГ.
Для расчета показателей гемоглобина использовали цельную кровь.
|
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение уровня свободного гемоглобина по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Свободный гемоглобин использовался в качестве маркера гемолиза для определения эффекта дозы иптакопана на снижение гемолиза, связанного с ПНГ. Для расчета показателей гемоглобина использовали цельную кровь. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение уровня карбоксигемоглобина по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Карбоксигемоглобин использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Для расчета показателей карбоксигемоглобина использовали цельную кровь. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение абсолютного количества ретикулоцитов (ARC) по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Для оценки эффекта иптакопана в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза использовали количество ретикулоцитов. Для подсчета абсолютного количества ретикулоцитов использовали цельную кровь. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Количество эритроцитов: изменение по сравнению с исходным уровнем в эритроцитах
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Эритроциты использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Для расчета количества эритроцитов использовали цельную кровь. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение от исходного уровня отложения фрагментов C3 на эритроцитах PNH
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Отложение фрагмента С3 на эритроцитах пароксизмальной ночной гемоглобинурии (РБК ПНГ) использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Накопление фрагментов С3 на эритроцитах делает их склонными к фагоцитозу, вызывающему внесосудистый гемолиз. Цельную кровь использовали для расчета отложения фрагмента C3 по значениям PNH RBC. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Средние уровни гаптоглобина
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Уровни гаптоглобина использовали в качестве маркера гемолиза для определения влияния иптакопана на снижение гемолиза, связанного с ПНГ. Сыворотку использовали для расчета уровня гаптоглобина. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Изменение общего билирубина по сравнению с исходным уровнем
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Уровни билирубина использовали в качестве маркера гемолиза для определения влияния иптакопана на снижение гемолиза, связанного с ПНГ. Сыворотку использовали для расчета уровня билирубина. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Среднее количество тромбоцитов
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Количество тромбоцитов использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Для подсчета количества тромбоцитов использовали цельную кровь. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Средний уровень ферритина
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 4, неделя 8 и неделя 12
|
Уровни ферритина использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Сыворотку использовали для расчета уровня ферритина. |
Исходный уровень, неделя 4, неделя 8 и неделя 12
|
|
Средний размер клона
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Размер клона ПНГ использовали в качестве маркера внутрисосудистого и внесосудистого гемолиза для оценки эффекта иптакопана. Цельную кровь использовали для расчета размеров клонов. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Фармакокинетический профиль: максимальная концентрация в плазме (Cmax).
Временное ограничение: День 29 и 57
|
Cmax представляет собой максимальную (пиковую) наблюдаемую концентрацию лекарственного средства в плазме после введения однократной дозы (масса x объем-1). Параметры ФК определяли с использованием некомпартментного метода(ов) с Phoenix WinNonlin (версия 8.3) на основе данных концентрации в плазме во времени. |
День 29 и 57
|
|
Фармакокинетический профиль: площадь под кривой тау (AUCtau)
Временное ограничение: Дни 29 и 57
|
AUCtau представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, рассчитанную до конца интервала дозирования (тау) в равновесном состоянии (количество х время х объем-1). AUCtau оценивали путем приписания 12-часовой концентрации иптакопана в плазме как соответствующего значения фармакокинетического профиля перед введением дозы (0 часов), то есть исходя из предположения, что в равновесном состоянии концентрация иптакопана в плазме такая же, как в начале (до приема). дозы) и окончание (через 12 часов после приема дозы) интервала дозирования. Параметры ФК определяли с использованием некомпартментного метода(ов) с Phoenix WinNonlin (версия 8.3) на основе данных концентрации в плазме во времени. |
Дни 29 и 57
|
|
Фармакокинетический профиль: минимальная концентрация в плазме (Cmin)
Временное ограничение: Дни 29 и 57
|
Cmin представляет собой самую низкую концентрацию в плазме, наблюдаемую в течение интервала дозирования в равновесном состоянии [масса/объем]. Параметры ФК определяли с использованием некомпартментного метода(ов) с Phoenix WinNonlin (версия 8.3) на основе данных концентрации в плазме во времени. |
Дни 29 и 57
|
|
Фармакокинетический профиль: время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax)
Временное ограничение: Дни 29 и 57
|
Tmax представляет собой время достижения максимальной (пиковой) концентрации лекарственного средства в плазме после введения однократной дозы (время). Параметры ФК определяли с использованием некомпартментного метода(ов) с Phoenix WinNonlin (версия 8.3) на основе данных концентрации в плазме во времени. |
Дни 29 и 57
|
|
Средний уровень фибриногена
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Уровень фибриногена использовали в качестве маркера, связанного с риском тромбоза.
Плазму использовали для расчета уровня фибриногена.
|
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Среднее протромбиновое время (PT)
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Протромбиновое время использовалось в качестве маркера, связанного с риском тромбоза.
Плазму использовали для расчета протромбинового времени.
|
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Среднее активированное частичное тромбопластиновое время (АПТВ)
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Активированное частичное тромбопластиновое время использовалось в качестве маркера, связанного с риском тромбоза. Плазму использовали для расчета активированного частичного тромбопластинового времени. |
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Средние уровни D-димера
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
Уровни D-димера использовали в качестве маркера, связанного с риском тромбоза.
Плазму использовали для расчета уровней D-димера.
|
Исходный уровень, неделя 2, неделя 4, неделя 8 и неделя 12.
|
|
Среднее время свертывания тромбина
Временное ограничение: Исходный уровень, неделя 4, неделя 8 и неделя 12
|
время свертывания тромбина использовалось в качестве маркера, связанного с риском тромбоза.
Плазму использовали для расчета времени свертывания тромбина.
|
Исходный уровень, неделя 4, неделя 8 и неделя 12
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Урологические заболевания
- Урологические проявления
- Заболевания костного мозга
- Гематологические заболевания
- Нарушения мочеиспускания
- Анемия
- Протеинурия
- Анемия, гемолитическая
- Миелодиспластические синдромы
- Женские урогенитальные заболевания
- Женские мочеполовые заболевания и осложнения беременности
- Урогенитальные заболевания
- Мужские мочеполовые заболевания
- Гемоглобинурия
- Гемоглобинурия, пароксизмальная
Другие идентификационные номера исследования
- CLNP023X2204
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Novartis стремится предоставлять квалифицированным внешним исследователям доступ к данным на уровне пациентов и подтверждающим клиническим документам из соответствующих исследований. Эти запросы рассматриваются и одобряются независимой экспертной комиссией на основании научной значимости. Все предоставленные данные анонимизированы в целях соблюдения конфиденциальности пациентов, принявших участие в исследовании, в соответствии с применимыми законами и правилами.
Доступность данных этого исследования соответствует критериям и процессу, описанным на сайте www.clinicalstudydatarequest.com.
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .