Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Badanie skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki, oceniające wielokrotne dawki LNP023 u dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią

14 czerwca 2024 zaktualizowane przez: Novartis Pharmaceuticals

Wieloośrodkowe, randomizowane, otwarte badanie skuteczności, bezpieczeństwa, farmakokinetyki i farmakodynamiki oceniające wielokrotne dawki LNP023 u dorosłych pacjentów z napadową nocną hemoglobinurią i aktywną hemolizą

Głównym celem tego badania jest ocena skuteczności LNP023 u pacjentów z PNH wykazujących cechy aktywnej hemolizy.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

LNP023 to nowy doustny związek o małej masie cząsteczkowej, który hamuje alternatywny szlak dopełniacza (AP). Blokada AP za pomocą doustnego LNP023 może potencjalnie zapobiegać hemolizie zarówno wewnątrznaczyniowej, jak i pozanaczyniowej.

To trzyokresowe badanie obejmuje: fazę przesiewową trwającą do 8 tygodni, wizytę wyjściową, dzień 1 (pierwszy dzień podania badanego leku), 4-tygodniowy okres leczenia LNP023 pierwszą dawką w przypisanej kolejności ( Okres 1), 8-tygodniowy okres leczenia drugą dawką w wyznaczonej kolejności (Okres 2), przedłużenie o około 2 lata Okres 3, po którym następuje 2-tygodniowy okres zmniejszania dawki i zakończenie wizyty badawczej oraz kontrola bezpieczeństwa telefon wykonany 30 dni po zakończeniu leczenia.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

13

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Malezja
    • Sabah
      • Kota Kinabalu, Sabah, Malezja, 88586
        • Novartis Investigative Site
  • Republika Korei
      • Seoul, Republika Korei, 03080
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Republika Korei, 06351
        • Novartis Investigative Site
  • Singapur
      • Singapore, Singapur, 119228
        • Novartis Investigative Site
  • Tajwan
      • Taipei, Tajwan, 10002
        • Novartis Investigative Site

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek oceny należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
  2. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat na początku badania.
  3. Rozpoznanie aktywnego PNH na podstawie udokumentowanej wielkości klonu ≥10% na podstawie krwinek czerwonych i/lub granulocytów, mierzonej za pomocą niedoboru GPI w cytometrii przepływowej (dopuszczalne dane z badań przesiewowych lub historii medycznej).
  4. Wartości LDH > 1,5 x górna granica normy (ULN) dla co najmniej 3 pomiarów w ciągu maksymalnie 8 tygodni przed 1. dniem (akceptowalne dane z badań przesiewowych, wyjściowych lub z historii medycznej).
  5. Stężenie hemoglobiny < 10,5 g/dl na początku badania.
  6. W okresie 3 badania pacjenci, którzy według oceny badacza odnoszą korzyści z leczenia LNP023 w oparciu o obniżone parametry hemolityczne w porównaniu z badaniem przesiewowym i poziomem wyjściowym.
  7. Szczepienia przeciwko N. meningitidis, S. pneumoniae i H. influenzae są wymagane co najmniej 4 tygodnie przed pierwszym podaniem LNP023 (istniejące szczepienia powinny zapewniać skuteczne miana w momencie rozpoczęcia leczenia LNP023). Jeśli leczenie LNP023 musi rozpocząć się wcześniej niż 4 tygodnie po szczepieniu, należy rozpocząć profilaktyczne leczenie antybiotykami.
  8. Potrafi dobrze komunikować się z badaczem, rozumieć i przestrzegać wymagań badania. -

Kryteria wyłączenia:

  1. Uczestnictwo w jakichkolwiek innych eksperymentalnych badaniach leków lub stosowanie innych eksperymentalnych leków w momencie rejestracji lub w ciągu 5 okresów półtrwania eliminacji od rejestracji lub w ciągu 30 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
  2. Pacjenci leczeni ekulizumabem lub jakimkolwiek innym inhibitorem dopełniacza mniej niż 3 miesiące przed dniem 1 badania
  3. Znany lub podejrzewany dziedziczny lub nabyty niedobór dopełniacza.
  4. Historia obecnie aktywnego pierwotnego lub wtórnego niedoboru odporności.
  5. Historia splenektomii.
  6. Historia przeszczepów szpiku kostnego/hematopoetycznych komórek macierzystych lub narządów miąższowych (np. serce, płuca, nerki, wątroba).
  7. Dowody na chorobę nowotworową lub nowotwory złośliwe zdiagnozowane w ciągu ostatnich 5 lat.
  8. Pacjenci z laboratoryjnie potwierdzoną niewydolnością szpiku kostnego (retikulocyty < 60x10E9/l lub płytki krwi < 50x10E9/l lub neutrofile < 1x10E9/l) weryfikowali zarówno podczas badania przesiewowego, jak i na początku badania.
  9. Historia nawracającego zapalenia opon mózgowych, historia zakażeń meningokokowych pomimo szczepienia, potwierdzona zarówno podczas badania przesiewowego, jak i na początku badania.
  10. Obecność lub podejrzenie (na podstawie oceny badacza) aktywnego zakażenia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki LNP023 lub ciężkie nawracające zakażenia bakteryjne w wywiadzie.
  11. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego.
  12. Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne, takie jak między innymi cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan lub kwas mykofenolowy, cyklofosfamid, metotreksat lub immunoglobuliny podawane dożylnie, mniej niż 8 tygodni przed pierwszym leczeniem LNP023, chyba że otrzymują stabilny schemat leczenia przez co najmniej 3 miesiące przed do pierwszej dawki LNP023.
  13. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy, chyba że w stabilnej dawce przez co najmniej 4 tygodnie przed randomizacją.
  14. Ciężkie współistniejące choroby nienadające się do aktywnego leczenia; np. pacjenci z ciężką chorobą nerek (CKD stadium 4, dializa), zaawansowaną chorobą serca (klasa IV według NYHA), ciężkim tętniczym nadciśnieniem płucnym (klasa IV wg WHO) lub niestabilnym incydentem zakrzepowym, w ocenie badacza, zarówno podczas badania przesiewowego, jak i na początku badania (chyba, że ​​linia bazowa została pominięta).
  15. Dowolny stan chorobowy uznany za mogący zakłócać udział pacjenta w badaniu lub mogący spowodować poważne zdarzenia niepożądane podczas badania.
  16. Historia nadwrażliwości na badany lek lub jego substancje pomocnicze lub na leki o podobnych klasach chemicznych.
  17. Pacjentki, które są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania.
  18. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji w trakcie dawkowania i przez 1 tydzień po odstawieniu badanego leku -

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: LNP023 25 mg bid/100 mg bid
Cztery tygodnie leczenia iptakopanem w dawce 25 mg dwa razy na dobę w Okresie 1, a następnie leczenie 100 mg dwa razy na dobę w Okresie 2 i Okresie 3.
Lek: LNP023
około 2 lata leczenia LNP023
Inne nazwy:
  • iptakopan
Eksperymentalny: LNP023 50 mg bid/200 mg bid
Cztery tygodnie leczenia iptakopanem w dawce 50 mg dwa razy na dobę w Okresie 1, a następnie leczenie 200 mg dwa razy na dobę w Okresie 2 i Okresie 3.
Lek: LNP023
około 2 lata leczenia LNP023
Inne nazwy:
  • iptakopan

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Podsumowanie osób odpowiadających na dehydrogenazę mleczanową (LDH).
Ramy czasowe: Tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Osoba reagująca została zdefiniowana jako pacjent z co najmniej 60% redukcją LDH w porównaniu z wartością wyjściową lub LDH poniżej górnej granicy normy w dowolnym momencie do 12. tygodnia włącznie dla tego pacjenta.
Tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Procentowa zmiana poziomów LDH w stosunku do wartości wyjściowych
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

LDH zastosowano jako marker hemolizy w celu określenia wpływu iptakopanu na dawkę w zależności od zmniejszenia hemolizy związanej z napadową nocną hemoglobinurią (PNH).

Aktywną hemolizę definiuje się jako wartość LDH ≥ 1,5 x górna granica normy (GGN). Wartość wyjściową LDH obliczono jako średnią z trzech ostatnich wartości skriningowych przed randomizacją.

Do obliczenia wartości LDH wykorzystano surowicę
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w hemoglobinie
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Hemoglobinę zastosowano jako marker hemolizy w celu określenia wpływu iptakopanu na dawkę w odpowiedzi na zmniejszenie hemolizy związanej z PNH. Do obliczenia wartości hemoglobiny użyto krwi pełnej.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wolnej hemoglobiny
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Wolną hemoglobinę zastosowano jako marker hemolizy w celu określenia wpływu iptakopanu na dawkę w odpowiedzi na zmniejszenie hemolizy związanej z PNH.

Do obliczenia wartości hemoglobiny użyto krwi pełnej.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w karboksyhemoglobinie
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Do oceny działania iptakopanu zastosowano karboksyhemoglobinę jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej.

Do obliczenia wartości karboksyhemoglobiny użyto krwi pełnej.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów (ARC) w porównaniu z wartością wyjściową
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Liczbę retikulocytów wykorzystano jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej w celu oceny działania iptakopanu.

Do obliczenia bezwzględnej liczby retikulocytów wykorzystano krew pełną.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Liczba czerwonych krwinek: zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w erytrocytach
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Do oceny działania iptakopanu wykorzystano erytrocyty jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej.

Do obliczenia wartości erytrocytów użyto krwi pełnej.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w osadzaniu fragmentów C3 na PNH RBC
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Odkładanie fragmentu C3 na czerwonych krwinkach napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH RBC) wykorzystano jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej w celu oceny działania iptakopanu. Nagromadzenie fragmentów C3 na czerwonych krwinkach czyni je podatnymi na fagocytozę, powodując hemolizę pozanaczyniową.

Krew pełną wykorzystano do obliczenia odkładania się fragmentów C3 na wartościach PNH RBC.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średnie poziomy haptoglobiny
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Poziomy haptoglobiny wykorzystano jako marker hemolizy w celu określenia wpływu iptakopanu na zmniejszenie hemolizy związanej z PNH.

Do obliczenia poziomów haptoglobiny wykorzystano surowicę.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych bilirubiny całkowitej
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Poziom bilirubiny wykorzystano jako marker hemolizy w celu określenia wpływu iptakopanu na zmniejszenie hemolizy związanej z PNH.

Do obliczenia poziomu bilirubiny wykorzystano surowicę.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średnia liczba płytek krwi
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Liczbę płytek krwi wykorzystano jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej w celu oceny działania iptakopanu.

Do obliczenia liczby płytek krwi wykorzystano krew pełną.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średnie poziomy ferrytyny
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Poziom ferrytyny wykorzystano jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej w celu oceny działania iptakopanu.

Do obliczenia poziomu ferrytyny wykorzystano surowicę.
Wartość wyjściowa, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średni rozmiar klonu
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Wielkość klonu PNH wykorzystano jako marker hemolizy wewnątrznaczyniowej i zewnątrznaczyniowej w celu oceny działania iptakopanu.

Do obliczenia wartości wielkości klonów użyto pełnej krwi.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Profil farmakokinetyczny: Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
Ramy czasowe: Dzień 29 i 57

Cmax to maksymalne (szczytowe) obserwowane stężenie leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (masa x objętość-1).

Parametry PK określono przy użyciu metod niekompartmentowych przy użyciu oprogramowania Phoenix WinNonlin (wersja 8.3) na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Dzień 29 i 57
Profil farmakokinetyczny: Pole pod krzywą Tau (AUCtau)
Ramy czasowe: Dni 29 i 57

AUCtau to pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu, obliczone do końca odstępu między dawkami (tau) w stanie stacjonarnym (ilość x czas x objętość-1).

AUCtau oszacowano, przypisując 12-godzinne stężenie iptakopanu w osoczu jako odpowiednią wartość profilu PK przed dawką (0-godzina), to znaczy zakładając, że w stanie stacjonarnym stężenie iptakopanu w osoczu jest takie samo jak na początku (przed dawki) i koniec (12 godzin po podaniu) przerwy między dawkami.

Parametry PK określono przy użyciu metod niekompartmentowych przy użyciu oprogramowania Phoenix WinNonlin (wersja 8.3) na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Dni 29 i 57
Profil farmakokinetyczny: Minimalne stężenie w osoczu (Cmin)
Ramy czasowe: Dni 29 i 57

Cmin to najniższe stężenie w osoczu obserwowane podczas przerwy między dawkami w stanie stacjonarnym [masa/objętość].

Parametry PK określono przy użyciu metod niekompartmentowych przy użyciu oprogramowania Phoenix WinNonlin (wersja 8.3) na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Dni 29 i 57
Profil farmakokinetyczny: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax)
Ramy czasowe: Dni 29 i 57

Tmax to czas osiągnięcia maksymalnego (szczytowego) stężenia leku w osoczu po podaniu pojedynczej dawki (czas).

Parametry PK określono przy użyciu metod niekompartmentowych przy użyciu oprogramowania Phoenix WinNonlin (wersja 8.3) na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu w funkcji czasu.
Dni 29 i 57
Średnie poziomy fibrynogenu
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Jako marker związany z ryzykiem zakrzepicy wykorzystano poziom fibrynogenu. Do obliczenia poziomów fibrynogenu wykorzystano osocze.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średni czas protrombinowy (PT)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Jako marker związany z ryzykiem zakrzepicy wykorzystano czas protrombinowy. Do obliczenia czasu protrombinowego wykorzystano osocze.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średni czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Jako marker związany z ryzykiem zakrzepicy wykorzystano czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji.

Osocze wykorzystano do obliczenia czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średnie poziomy D-dimerów
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Poziom D-dimerów wykorzystano jako marker związany z ryzykiem zakrzepicy. Do obliczenia poziomów D-dimerów wykorzystano osocze.
Wartość wyjściowa, tydzień 2, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Średni czas krzepnięcia trombiny
Ramy czasowe: Wartość wyjściowa, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12
Czas krzepnięcia trombiny wykorzystano jako marker związany z ryzykiem zakrzepicy. Do obliczenia czasu krzepnięcia trombiny wykorzystano osocze.
Wartość wyjściowa, tydzień 4, tydzień 8 i tydzień 12

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

5 kwietnia 2019

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

7 kwietnia 2020

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

9 lutego 2022

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

28 marca 2019

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

28 marca 2019

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

29 marca 2019

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

18 czerwca 2024

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

14 czerwca 2024

Ostatnia weryfikacja

1 czerwca 2024

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • CLNP023X2204

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

Firma Novartis zobowiązuje się do udostępniania wykwalifikowanym badaczom zewnętrznym danych na poziomie pacjenta i uzupełniających dokumentów klinicznych z kwalifikujących się badań. Wnioski te są sprawdzane i zatwierdzane przez niezależny panel oceniający na podstawie wartości naukowej. Wszystkie przekazane dane są anonimizowane w celu poszanowania prywatności pacjentów, którzy wzięli udział w badaniu, zgodnie z obowiązującymi przepisami prawa i regulacjami.

Dostępność danych z badania jest zgodna z kryteriami i procesem opisanym na stronie www.clinicalstudydatarequest.com.

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj