Estudio de eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica, evaluando múltiples dosis de LNP023 en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna
Un estudio multicéntrico, aleatorizado, abierto, de eficacia, seguridad, farmacocinética y farmacodinámica, que evalúa múltiples dosis de LNP023 en pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna y hemólisis activa
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
LNP023 es un nuevo compuesto oral de bajo peso molecular que inhibe la vía alternativa del complemento (AP). El bloqueo de la AP con LNP023 oral tiene el potencial de prevenir la hemólisis tanto intravascular como extravascular.
Este estudio de tres períodos incluye: una fase de selección de hasta 8 semanas, una visita inicial, el Día 1 (primer día en que se administra el fármaco en investigación), un período de tratamiento de 4 semanas de LNP023 en la primera dosis en la secuencia asignada ( Período 1), un período de tratamiento de 8 semanas con la segunda dosis en la secuencia asignada (Período 2), una extensión de aproximadamente 2 años Período 3, seguido de un período de reducción gradual de 2 semanas y una visita al final del estudio y un seguimiento de seguridad llamada realizada 30 días después del final del tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Seoul, Corea, república de, 03080
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea, república de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Sabah
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Kota Kinabalu, Sabah, Malasia, 88586
- Novartis Investigative Site
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Singapore, Singapur, 119228
- Novartis Investigative Site
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Taipei, Taiwán, 10002
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
- Pacientes masculinos y femeninos de al menos 18 años al inicio del estudio.
- Diagnóstico de PNH activa basado en un tamaño de clon documentado de ≥10% por glóbulos rojos y/o granulocitos, medido por deficiencia de GPI en citometría de flujo (se aceptan datos de detección o historial médico).
- Valores de LDH > 1,5 x límite superior del rango normal (ULN) para al menos 3 mediciones durante un máximo de 8 semanas antes del Día 1 (se aceptan datos de detección, de referencia o de historial médico).
- Nivel de hemoglobina < 10,5 g/dl al inicio.
- Para el Período 3 del estudio, los pacientes que, según el juicio del investigador, se benefician del tratamiento con LNP023 en función de parámetros hemolíticos reducidos en comparación con la selección y el valor inicial.
- Se requieren vacunas contra N. meningitidis, S. pneumoniae y H. influenzae al menos 4 semanas antes de la primera dosis con LNP023 (las vacunas existentes deben proporcionar títulos efectivos en el momento del inicio del tratamiento con LNP023). Si el tratamiento con LNP023 debe comenzar antes de las 4 semanas posteriores a la vacunación, debe iniciarse un tratamiento antibiótico profiláctico.
- Capaz de comunicarse bien con el investigador, comprender y cumplir con los requisitos del estudio. -
Criterio de exclusión:
- Participación en cualquier otro ensayo de medicamentos en investigación o uso de otros medicamentos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de las 5 vidas medias de eliminación de la inscripción, o dentro de los 30 días, lo que sea más largo; o más si así lo requieren las reglamentaciones locales.
- Pacientes tratados con eculizumab o cualquier otro inhibidor del complemento menos de 3 meses antes del estudio Día 1
- Deficiencia del complemento hereditaria o adquirida conocida o sospechada.
- Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria actualmente activa.
- Historia de la esplenectomía.
- Antecedentes de trasplantes de médula ósea/células madre hematopoyéticas u órganos sólidos (p. corazón, pulmón, riñón, hígado).
- Evidencia de enfermedad maligna o neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores.
- Pacientes con evidencia de laboratorio de insuficiencia de la médula ósea (reticulocitos < 60x10E9/L o plaquetas < 50x10E9/L o neutrófilos < 1x10E9/L) verificados tanto en la selección como al inicio del estudio.
- Antecedentes de meningitis recurrente, antecedentes de infecciones meningocócicas a pesar de la vacunación, verificados tanto en la selección como al inicio.
- Presencia o sospecha (basada en el juicio del investigador) de infección activa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de LNP023, o antecedentes de infecciones bacterianas recurrentes graves.
- Un resultado positivo de la prueba de VIH, hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) en la selección.
- Pacientes que toman agentes inmunosupresores como, entre otros, ciclosporina, tacrolimus, micofenolato o ácido micofenólico, ciclofosfamida, metotrexato o inmunoglobulinas IV, menos de 8 semanas antes del primer tratamiento con LNP023, a menos que tengan un régimen estable durante al menos 3 meses antes a la primera dosis de LNP023.
- Corticosteroides sistémicos a menos que estén en una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
- Comorbilidades concurrentes graves que no son susceptibles de tratamiento activo; p. ej., pacientes con enfermedad renal grave (ERC en estadio 4, diálisis), enfermedad cardíaca avanzada (clase IV de la NYHA), hipertensión arterial pulmonar grave (clase IV de la OMS) o evento trombótico inestable, a juicio del investigador, tanto en la selección como al inicio (a menos que se haya saltado la línea de base).
- Cualquier condición médica que se considere probable que interfiera con la participación del paciente en el estudio, o que pueda causar eventos adversos graves durante el estudio.
- Antecedentes de hipersensibilidad al tratamiento del estudio o a sus excipientes oa fármacos de clases químicas similares.
- Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando, o que tienen la intención de concebir durante el curso del estudio.
- Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 1 semana después de suspender el fármaco en investigación.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: LNP023 25 mg dos veces al día/100 mg dos veces al día
Cuatro semanas de tratamiento con iptacopan 25 mg dos veces al día en el Período 1 seguido de tratamiento con 100 mg dos veces al día en el Período 2 y 3.
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aproximadamente 2 años de Tratamiento con LNP023
Otros nombres:
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Experimental: LNP023 50 mg dos veces al día/200 mg dos veces al día
Cuatro semanas de tratamiento con iptacopan 50 mg dos veces al día en el Período 1 seguido de tratamiento con 200 mg dos veces al día en el Período 2 y 3.
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aproximadamente 2 años de Tratamiento con LNP023
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Resumen de los pacientes que responden a la lactato deshidrogenasa (LDH)
Periodo de tiempo: Semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Un respondedor se definió como un paciente con al menos un 60% de reducción en LDH en comparación con el valor inicial o LDH por debajo del límite superior normal en cualquier momento hasta la semana 12 inclusive para ese paciente.
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Semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio porcentual desde el inicio en los niveles de LDH
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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La LDH se utilizó como marcador de hemólisis para determinar el efecto dosis-respuesta de iptacopan en la reducción de la hemólisis asociada a la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN). La hemólisis activa se define por un valor de LDH ≥ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN). La LDH inicial se calculó como el promedio de los últimos tres valores de detección antes de la aleatorización. Se utilizó suero para calcular los valores de LDH. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Cambio desde el valor inicial en la hemoglobina
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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La hemoglobina se utilizó como marcador de hemólisis para determinar el efecto dosis-respuesta de iptacopan en la reducción de la hemólisis asociada a la HPN.
Se utilizó sangre entera para calcular los valores de hemoglobina.
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Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Cambio desde el valor inicial en la hemoglobina libre
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Se utilizó la hemoglobina libre como marcador de hemólisis para determinar el efecto dosis-respuesta de iptacopan en la reducción de la hemólisis asociada a la HPN. Se utilizó sangre entera para calcular los valores de hemoglobina. |
Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Cambio desde el valor inicial en la carboxihemoglobina
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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La carboxihemoglobina se utilizó como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto del iptacopan. Se utilizó sangre entera para calcular los valores de carboxihemoglobina. |
Línea de base, Semana 2, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Cambio desde el valor inicial en el recuento absoluto de reticulocitos (ARC)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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El recuento de reticulocitos se utilizó como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto de iptacopan. Se utilizó sangre entera para calcular el recuento absoluto de reticulocitos. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Recuento de glóbulos rojos: cambio con respecto al valor inicial en eritrocitos
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Se utilizaron eritrocitos como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto de iptacopan. Se utilizó sangre completa para calcular los valores de eritrocitos. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Cambio con respecto al valor inicial en la deposición de fragmentos C3 en eritrocitos PNH
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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La deposición de fragmentos C3 en los glóbulos rojos de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH RBC) se utilizó como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto de iptacopan. La acumulación de fragmentos de C3 en los glóbulos rojos los hace propensos a la fagocitosis, lo que provoca hemólisis extravascular. Se utilizó sangre completa para calcular la deposición de fragmentos C3 en los valores de eritrocitos de PNH. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Niveles medios de haptoglobina
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Los niveles de haptoglobina se utilizaron como marcador de hemólisis para determinar el efecto de iptacopan en la reducción de la hemólisis asociada a la HPN. Se utilizó suero para calcular los niveles de haptoglobina. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Cambio desde el valor inicial en la bilirrubina total
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Los niveles de bilirrubina se utilizaron como marcador de hemólisis para determinar el efecto de iptacopan en la reducción de la hemólisis asociada a la HPN. Se utilizó suero para calcular los niveles de bilirrubina. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Recuento medio de plaquetas
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Se utilizaron recuentos de plaquetas como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto de iptacopan. Se utilizó sangre entera para calcular el recuento de plaquetas. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Niveles medios de ferritina
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Los niveles de ferritina se utilizaron como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto del iptacopan. Se utilizó suero para calcular los niveles de ferritina. |
Línea de base, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Tamaño medio de clon
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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El tamaño del clon de HPN se utilizó como marcador de hemólisis intravascular y extravascular para evaluar el efecto de iptacopan. Se utilizó sangre entera para calcular los valores del tamaño de los clones. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Perfil farmacocinético: concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: Día 29 y 57
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Cmax es la concentración máxima (pico) del fármaco en plasma observada después de la administración de una dosis única (masa x volumen-1). Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8.3), a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo. |
Día 29 y 57
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Perfil farmacocinético: área bajo la curva Tau (AUCtau)
Periodo de tiempo: Días 29 y 57
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El AUCtau es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo calculada hasta el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario (cantidad x tiempo x volumen-1). El AUCtau se estimó imputando la concentración plasmática de iptacopan a las 12 horas como el valor correspondiente antes de la dosis (0 horas) del perfil farmacocinético, es decir, asumiendo que en el estado estacionario la concentración plasmática de iptacopan es la misma que al inicio (antes de la dosis). dosis) y el final (12 horas después de la dosis) del intervalo de dosificación. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8.3), a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo. |
Días 29 y 57
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Perfil farmacocinético: concentración plasmática mínima (Cmin)
Periodo de tiempo: Días 29 y 57
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Cmin es la concentración plasmática más baja observada durante un intervalo de dosificación en estado estacionario [masa/volumen]. Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8.3), a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo. |
Días 29 y 57
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Perfil farmacocinético: tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax)
Periodo de tiempo: Días 29 y 57
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Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) del fármaco después de la administración de una dosis única (tiempo). Los parámetros farmacocinéticos se determinaron utilizando métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8.3), a partir de los datos de concentración plasmática-tiempo. |
Días 29 y 57
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Niveles medios de fibrinógeno
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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El nivel de fibrinógeno se utilizó como marcador asociado con el riesgo de trombosis.
Se utilizó plasma para calcular los niveles de fibrinógeno.
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Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Tiempo medio de protrombina (TP)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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El tiempo de protrombina se utilizó como marcador asociado con el riesgo de trombosis.
Se utilizó plasma para calcular el tiempo de protrombina.
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Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Tiempo medio de tromboplastina parcial activada (aPTT)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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El tiempo de tromboplastina parcial activada se utilizó como marcador asociado con el riesgo de trombosis. Se utilizó plasma para calcular el tiempo de tromboplastina parcial activada. |
Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Niveles medios de dímero D
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Los niveles de dímero D se utilizaron como marcador asociado con el riesgo de trombosis.
Se utilizó plasma para calcular los niveles de dímero D.
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Línea de base, semana 2, semana 4, semana 8 y semana 12
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Tiempo medio de coagulación de trombina
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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El tiempo de coagulación de la trombina se utilizó como marcador asociado con el riesgo de trombosis.
Se utilizó plasma para calcular el tiempo de coagulación de la trombina.
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Línea de base, Semana 4, Semana 8 y Semana 12
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Actual)
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Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades urológicas
- Manifestaciones Urológicas
- Enfermedades de la médula ósea
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos de la micción
- Anemia
- Proteinuria
- Anemia Hemolítica
- Síndromes mielodisplásicos
- Enfermedades urogenitales femeninas
- Enfermedades urogenitales femeninas y complicaciones del embarazo
- Enfermedades urogenitales
- Enfermedades urogenitales masculinas
- Hemoglobinuria
- Hemoglobinuria Paroxística
Otros números de identificación del estudio
- CLNP023X2204
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados son anónimos para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de los datos de este ensayo se realiza de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com.
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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