Étude de l'osimertinib avec et sans ramucirumab dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé ou métastatique

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé avant l'inscription. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde confirmé histologiquement ou cytologiquement.
• Maladie localement avancée ou métastatique, ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.

• Les patients doivent avoir l'un des éléments suivants :

  • NSCLC qui héberge la suppression de l'exon 19 de l'EGFR.
  • NSCLC qui héberge la mutation EGFR L858R. La suppression/mutation de l'EGFR doit être documentée par un test certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (soit à partir de tissus, soit à partir de l'ADNc du sang autorisé). Si le test de suppression/mutation de l'EGFR n'a pas été effectué, il doit être commandé conformément aux normes de soins.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (annexe A).
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1.
• Les patients présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils sont asymptomatiques, sont traités ou sont neurologiquement stables pendant au moins deux semaines sans utilisation de stéroïdes ou sous dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent). Ces critères doivent être remplis le jour du consentement.
• Capacité à prendre des pilules par la bouche.
• Un traitement antérieur par chimiothérapie cytotoxique ou immunothérapie est autorisé.

• Les patients doivent avoir une fonction hématologique, de coagulation, hépatique et rénale adéquate. Tous les tests de laboratoire doivent être obtenus moins de 4 semaines après le début de l'étude. Ceci comprend:

  • NAN >/= 1 500/mm3
  • numération plaquettaire >/=100 000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (peut être avec transfusion)
  • Créatinine ≤ 1,5x LSN ou clairance de la créatinine (mesurée par la collecte d'urine sur 24 heures) ≥ 40 ml/minute (c'est-à-dire que si la créatinine sérique est > 1,5 fois la LSN, une collecte d'urine sur 24 heures pour calculer la clairance de la créatinine doit être effectuée) .
  • La protéine urinaire du patient est ≤ 1+ sur la bandelette réactive ou l'analyse d'urine de routine (UA ; si la bandelette réactive d'urine ou l'analyse de routine est ≥ 2+, une collecte d'urine de 24 heures pour les protéines doit démontrer < 1 000 mg de protéines en 24 heures pour permettre la participation à cette protocole).
  • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (Patients avec syndrome de Gilbert connu, bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN, avec bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN si aucune métastase hépatique n'est présente
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN si présence de métastases hépatiques
• Le patient a une fonction de coagulation adéquate telle que définie par le rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de thromboplastine partielle (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x les limites supérieures de la normale [LSN]. Les patients sous anticoagulation à pleine dose doivent être sous dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0. Pour l'héparine et l'HBPM, il ne doit y avoir aucun saignement actif (c'est-à-dire aucun saignement dans les 14 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique) ou une condition pathologique présentant un risque élevé de saignement (par exemple, une tumeur impliquant des vaisseaux majeurs ou des varices connues).
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant le début du traitement. Voir le protocole pour plus de détails.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes non stérilisés qui sont sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate, comme indiqué dans le protocole.

Critère d'exclusion:

• Sujets incapables d'arrêter l'utilisation de médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4 ou connus pour allonger l'intervalle QT. Voir l'annexe B pour plus de détails.
• Tout antécédent d'autre cancer au cours des 2 années précédentes, à l'exception de : carcinome basocellulaire traité de manière adéquate, néoplasie intraépithéliale cervicale [CIN]/carcinome cervical in situ, mélanome in situ ou carcinome canalaire in situ [CCIS], Gleason 6 localisé de la prostate cancer, cancer papillaire de la thyroïde ou autres cancers de la peau autres que les mélanomes.
• Traitement antérieur avec tout ITK de l'EGFR, y compris l'erlotinib, le gefitinib, l'afatinib, l'avitinib, le dacomitinib, le rociletinib ou l'osimertinib.
• Traitement antérieur avec des médicaments anti-VEGF, y compris le vandétinib, le nintédanib, le bevacizumab ou le ramucirumab.
• Compression de la moelle épinière sauf si asymptomatique ou stable depuis au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Toute toxicité non résolue d'un traitement antérieur supérieure au grade CTCAE 1 (à l'exception de l'alopécie de grade 2) au moment du début du traitement à l'étude.
• Tout signe de maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée et les diathèses hémorragiques actives, qui, de l'avis de l'investigateur, rendent indésirable la participation du sujet à l'essai ou qui compromettrait le respect du protocole, ou une infection active, y compris l'hépatite B, l'hépatite C et le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le dépistage des maladies chroniques n'est pas obligatoire.
• Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib.
• Antécédents médicaux de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de MPI induite par des médicaments, de pneumopathie radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou de toute preuve de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
• Patients souffrant de troubles oculaires non caractérisés.
• Antécédents d'hypersensibilité à l'osimertinib ou au ramucirumab (ou aux excipients actifs ou inactifs de l'osimertinib ou du ramucirumab).
• Jugement de l'investigateur selon lequel le patient ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

• L'un des critères cardiaques suivants :

  • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc selon la formule de Fridericia) > 470 msec.
  • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec.
  • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
  • Le patient a présenté des événements thromboemboliques artériels, y compris, mais sans s'y limiter, un infarctus du myocarde, un accident ischémique transitoire, un accident vasculaire cérébral ou un angor instable, dans les 6 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique.
  • Le patient a une hypertension non contrôlée ou mal contrôlée (> 160 mmHg systolique ou > 100 mmHg diastolique pendant > 4 semaines) malgré une prise en charge médicale standard.
• Le patient a présenté une hémorragie gastro-intestinale de grade 3-4 dans les 3 mois précédant la première dose du protocole de traitement.
• Le patient a des antécédents de thrombose veineuse profonde (TVP), d'embolie pulmonaire (EP) ou de toute autre thrombose importante (la thrombose veineuse du port ou du cathéter ou la thrombose veineuse superficielle ne sont pas considérées comme « significatives ») au cours des 3 mois précédant la première dose de thérapie protocolaire.
• Le patient a une cirrhose à un niveau Child-Pugh B (ou pire) ou une cirrhose (tout degré) et des antécédents d'encéphalopathie hépatique ou d'ascite cliniquement significative résultant de la cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.
• Toute hémoptysie (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillère à café) dans les 2 mois précédant la première dose du protocole thérapeutique ou présentant des signes radiographiques de cavitation intratumorale ou présentant des preuves radiologiquement documentées d'une invasion ou d'un enrobage de vaisseaux sanguins majeurs par un cancer.
• Le patient a des antécédents de perforation/fistule gastro-intestinale (dans les 6 mois suivant la première dose du protocole thérapeutique) ou des facteurs de risque de perforation.
• Le patient a une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou qui ne cicatrise pas dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique, ou une intervention chirurgicale mineure/la mise en place d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole thérapeutique. Le patient a une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée à effectuer au cours de l'essai clinique.