Estudio de osimertinib con y sin ramucirumab en cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal antes del registro. NOTA: La autorización de HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso confirmado histológica o citológicamente.
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • NSCLC que alberga la deleción del exón 19 de EGFR.
  • NSCLC que alberga la mutación EGFR L858R. La deleción/mutación de EGFR debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) (ya sea de tejido o ctDNA de sangre). Si no se han realizado pruebas de deleción/mutación de EGFR, se deben solicitar según el estándar de atención.
• Estado funcional 0-1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Apéndice A).
• Enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles si están asintomáticos, reciben tratamiento o están neurológicamente estables durante al menos dos semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤ 10 mg diarios de prednisona (o equivalente). Estos criterios deben cumplirse el día del consentimiento.
• Capacidad para tomar pastillas por vía oral.
• Se permite el tratamiento previo con quimioterapia citotóxica o inmunoterapia.

• Los pacientes deben tener una función hematológica, de coagulación, hepática y renal adecuada. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio. Esto incluye:

  • RAN >/= 1.500/mm3
  • recuento de plaquetas >/=100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (puede ser con transfusión)
  • Creatinina ≤ 1,5 veces el ULN o aclaramiento de creatinina (medido a través de la recolección de orina de 24 horas) ≥40 ml/minuto (es decir, si la creatinina sérica es >1,5 veces el LSN, se debe realizar una recolección de orina de 24 horas para calcular el aclaramiento de creatinina) .
  • La proteína urinaria del paciente es ≤ 1+ en la tira reactiva o el análisis de orina de rutina (UA; si la tira reactiva de orina o el análisis de rutina es ≥ 2+, una recolección de proteína en orina de 24 horas debe demostrar < 1000 mg de proteína en 24 horas para permitir la participación en este protocolo).
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN (pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN, con bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN si no hay metástasis hepática presente
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN si hay metástasis hepática
• El paciente tiene una función de coagulación adecuada definida por el índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x los límites superiores de lo normal [ULN]. Los pacientes con anticoagulación a dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤ 3,0. Para la heparina y la HBPM no debe haber sangrado activo (es decir, no debe haber sangrado dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o una condición patológica presente que conlleve un alto riesgo de sangrado (por ejemplo, un tumor que involucre vasos principales o várices conocidas).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. Ver el protocolo para detalles adicionales.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados como se describe en el protocolo.

Criterio de exclusión:

• Sujetos incapaces de suspender el uso de medicamentos que son potentes inductores de CYP3A4 o que se sabe que prolongan el intervalo QT. Consulte el Apéndice B para obtener detalles adicionales.
• Cualquier antecedente de otro tipo de cáncer en los 2 años previos con la excepción de: carcinoma basocelular tratado adecuadamente, neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ, melanoma in situ o carcinoma ductal in situ [DCIS], próstata Gleason 6 localizada cáncer, cáncer papilar de tiroides u otros cánceres de piel no melanoma.
• Tratamiento previo con cualquier TKI de EGFR, incluidos erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib u osimertinib.
• Tratamiento previo con cualquier medicamento anti-VEGF, incluidos vandetinib, nintedanib, bevacizumab o ramucirumab.
• Compresión de la médula espinal a menos que sea asintomática o estable durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior al grado 1 de CTCAE (con la excepción de la alopecia de grado 2) al momento de comenzar el tratamiento del estudio.
• Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el sujeto participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo, o una infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
• Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial (ILD), ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Pacientes con trastornos oculares no caracterizados.
• Antecedentes de hipersensibilidad a osimertinib o ramucirumab (o excipientes activos o inactivos de osimertinib o ramucirumab).
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fridericia) > 470 mseg.
  • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 mseg.
  • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida para prolongar el intervalo QT.
  • El paciente ha experimentado eventos tromboembólicos arteriales, incluidos, entre otros, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o angina inestable, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
  • El paciente tiene hipertensión no controlada o mal controlada (>160 mmHg sistólica o > 100 mmHg diastólica durante >4 semanas) a pesar del tratamiento médico estándar.
• El paciente ha experimentado cualquier sangrado gastrointestinal de Grado 3-4 en los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• El paciente tiene antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) o cualquier otro tromboembolismo significativo (la trombosis del puerto venoso o del catéter o la trombosis venosa superficial no se consideran "significativas") durante los 3 meses anteriores a la primera dosis de terapia de protocolo.
• El paciente tiene cirrosis a un nivel de Child-Pugh B (o peor) o cirrosis (cualquier grado) y antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa como resultado de la cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.
• Cualquier hemoptisis (definida como sangre roja brillante o ≥ 1/2 cucharadita) dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo o con evidencia radiográfica de cavitación intratumoral o evidencia radiológicamente documentada de invasión de vasos sanguíneos importantes o encapsulamiento por cáncer.
• El paciente tiene antecedentes de perforación/fístula GI (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo) o factores de riesgo de perforación.
• El paciente tiene una herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo.
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el curso del ensayo clínico.