Studie av Osimertinib med och utan Ramucirumab vid lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för frigivning av personlig hälsoinformation före registrering. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad icke-skivepitelcancer, icke-småcellig lungcancer.
• Lokalt avancerad eller metastaserande sjukdom, inte mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling.

• Patienter måste ha något av följande:

  • NSCLC som hyser EGFR Exon 19-deletion.
  • NSCLC som hyser EGFR L858R-mutation. EGFR-deletion/mutation måste dokumenteras av ett Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierat test (antingen från vävnad eller ctDNA från blod är tillåtet). Om EGFR-deletions-/mutationstestning inte har gjorts bör den beställas enligt vårdstandard.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1 (Bilaga A).
• Mätbar sjukdom per RECIST 1.1.
• Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om de är asymtomatiska, behandlas eller är neurologiskt stabila i minst två veckor utan användning av steroider eller på en stabil eller minskande dos på ≤ 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande). Dessa kriterier måste uppfyllas på dagen för samtycke.
• Förmåga att ta piller genom munnen.
• Tidigare behandling med cellgifts-kemoterapi eller immunterapi är tillåten.

• Patienterna måste ha adekvat hematologisk funktion, koagulations-, lever- och njurfunktion. Alla laboratorietester måste erhållas mindre än 4 veckor från studiestart. Detta inkluderar:

  • ANC >/= 1 500/mm3
  • trombocytantal >/=100 000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (kan vara med transfusion)
  • Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller kreatininclearance (mätt via 24-timmars urininsamling) ≥40 mL/minut (det vill säga om serumkreatinin är >1,5 gånger ULN, måste en 24-timmars urinsamling göras för att beräkna kreatininclearance) .
  • Patientens urinprotein är ≤ 1+ på mätsticka eller rutinmässig urinanalys (UA; om urinsticka eller rutinanalys är ≥ 2+, måste en 24-timmars urinuppsamling för protein visa < 1000 mg protein på 24 timmar för att tillåta deltagande i detta protokoll).
  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med känt Gilbert-syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN om ingen levermetastas förekommer
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN om levermetastaser föreligger
• Patienten har adekvat koagulationsfunktion enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x övre normalgränsen [ULN]. Patienter på fulldosantikoagulation måste ha en stabil dos (minsta 14 dagar) av oralt antikoagulantia eller lågmolekylärt heparin (LMWH). Om patienten får warfarin måste patienten ha ett INR ≤ 3,0. För heparin och LMWH bör det inte finnas någon aktiv blödning (det vill säga ingen blödning inom 14 dagar före första dosen av protokollbehandling) eller ett patologiskt tillstånd som medför en hög risk för blödning (till exempel tumör som involverar stora kärl eller kända varicer.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter behandlingsstart. Se protokollet för ytterligare information.
• Kvinnor i fertil ålder och icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel enligt beskrivningen i protokollet.

Exklusions kriterier:

• Patienter som inte kan sluta använda mediciner som är potenta inducerare av CYP3A4 eller som är kända för att förlänga QT-intervallet. Se bilaga B för ytterligare information.
• Alla tidigare anamnes på annan cancer under de senaste 2 åren med undantag av: adekvat behandlad basalcellscancer, cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ, melanom in situ eller ductal carcinom in situ [DCIS], lokaliserad Gleason 6 prostata cancer, papillär sköldkörtelcancer eller andra icke-melanom hudcancer.
• Tidigare behandling med någon EGFR TKI, inklusive erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib eller osimertinib.
• Tidigare behandling med någon anti-VEGF-medicin, inklusive vandetinib, nintedanib, bevacizumab eller ramucirumab.
• Ryggmärgskompression såvida den inte är asymtomatisk eller stabil i minst 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Eventuella olösta toxiciteter från tidigare behandling större än CTCAE grad 1 (med undantag för alopeci grad 2) vid tidpunkten för start av studiebehandlingen.
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni och aktiva blödningsdiateser, som enligt utredarens åsikt gör det oönskat för försökspersonen att delta i prövningen eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet, eller aktiv infektion inklusive hepatit B, hepatit C och humant immunbristvirus (HIV). Screening för kroniska tillstånd krävs inte.
• Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osimertinib.
• Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något bevis på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom.
• Patienter med okarakteriserade ögonsjukdomar.
• Anamnes med överkänslighet av osimertinib eller ramucirumab (eller aktiva eller inaktiva hjälpämnen av osimertinib eller ramucirumab).
• Utredarens bedömning att patienten inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.

• Något av följande hjärtkriterier:

  • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc med Fridericias formel) > 470 msek.
  • Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG, t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock, PR-intervall >250 msek.
  • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller annan samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet.
  • Patienten har upplevt några arteriella tromboemboliska händelser, inklusive men inte begränsat till hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, cerebrovaskulär olycka eller instabil angina, inom 6 månader före den första dosen av protokollbehandling.
  • Patienten har okontrollerad eller dåligt kontrollerad hypertoni (>160 mmHg systolisk eller >100 mmHg diastolisk i >4 veckor) trots vanlig medicinsk behandling.
• Patienten har upplevt någon grad 3-4 GI-blödning inom 3 månader före den första dosen av protokollbehandling.
• Patienten har en historia av djup ventrombos (DVT), lungemboli (PE) eller någon annan betydande tromboembolism (venös port- eller katetertrombos eller ytlig ventrombos anses inte vara "signifikant") under de 3 månaderna före den första dosen av protokollterapi.
• Patienten har cirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre) eller cirros (vilken grad som helst) och en historia av leverencefalopati eller kliniskt betydelsefull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes.
• Varje hemoptys (definierad som ljusrött blod eller ≥ 1/2 tesked) inom 2 månader före den första dosen av protokollbehandling eller med radiografiska tecken på intratumörkavitation eller har röntgenologiskt dokumenterade tecken på större blodkärlsinvasion eller inkapsling av cancer.
• Patienten har tidigare haft GI-perforation/fistel (inom 6 månader efter den första dosen av protokollbehandling) eller riskfaktorer för perforering.
• Patienten har ett allvarligt eller icke-läkande sår, sår eller benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av protokollbehandling.
• Patienten har genomgått en större operation inom 28 dagar före första dosen av protokollbehandling, eller mindre operation/placering av subkutan venös åtkomstanordning inom 7 dagar före den första dosen av protokollbehandling. Patienten har en elektiv eller planerad större operation som ska utföras under den kliniska prövningens gång.