Studio di Osimertinib con e senza Ramucirumab nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali prima della registrazione. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• Carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente.
• Malattia localmente avanzata o metastatica, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.

• I pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • NSCLC che ospita la delezione dell'esone 19 dell'EGFR.
  • NSCLC che ospita la mutazione EGFR L858R. La delezione/mutazione dell'EGFR deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) (è consentito dal tessuto o dal ctDNA dal sangue). Se il test per la delezione/mutazione dell'EGFR non è stato eseguito, deve essere ordinato in base allo standard di cura.
• Performance status 0-1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Appendice A).
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1.
• I pazienti con metastasi cerebrali sono idonei se sono asintomatici, trattati o neurologicamente stabili per almeno due settimane senza l'uso di steroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤ 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente). Questi criteri devono essere soddisfatti il ​​giorno del consenso.
• Capacità di prendere pillole per via orale.
• È consentito un precedente trattamento con chemioterapia citotossica o immunoterapia.

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, della coagulazione, epatica e renale. Tutti i test di laboratorio devono essere ottenuti a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio. Ciò comprende:

  • ANC >/= 1.500/mm3
  • conta piastrinica >/=100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (può essere con trasfusione)
  • Creatinina ≤ 1,5x ULN o clearance della creatinina (misurata tramite la raccolta delle urine delle 24 ore) ≥40 ml/minuto (ovvero, se la creatinina sierica è > 1,5 volte l'ULN, è necessario eseguire una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina) .
  • La proteina urinaria del paziente è ≤ 1+ al dipstick o all'analisi delle urine di routine (UA; se il dipstick delle urine o l'analisi di routine è ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore per consentire la partecipazione a questo protocollo).
  • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 x ULN (pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN, con bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN se non sono presenti metastasi epatiche
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche
• Il paziente ha un'adeguata funzione di coagulazione come definito dall'International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 volte i limiti superiori della norma [ULN]. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena devono assumere una dose stabile (durata minima 14 giorni) di anticoagulante orale o eparina a basso peso molecolare (LMWH). Se riceve warfarin, il paziente deve avere un INR ≤ 3,0. Per eparina ed EBPM non deve esserci sanguinamento attivo (ovvero nessun sanguinamento nei 14 giorni precedenti la prima dose della terapia del protocollo) o condizione patologica presente che comporta un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, tumore che coinvolge i vasi principali o varici note.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Vedere il protocollo per ulteriori dettagli.
• Le donne in età fertile e i maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione come indicato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Soggetti incapaci di interrompere l'uso di farmaci che sono potenti induttori del CYP3A4 o noti per prolungare l'intervallo QT. Vedere l'Appendice B per ulteriori dettagli.
• Qualsiasi storia precedente di altro tumore nei 2 anni precedenti ad eccezione di: carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, neoplasia intraepiteliale cervicale [CIN]/carcinoma cervicale in situ, melanoma in situ o carcinoma duttale in situ [DCIS], prostata Gleason 6 localizzata cancro, cancro papillare della tiroide o altri tumori della pelle diversi dal melanoma.
• Precedente trattamento con qualsiasi TKI dell'EGFR, inclusi erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib o osimertinib.
• Precedente trattamento con qualsiasi farmaco anti-VEGF, inclusi vandetinib, nintedanib, bevacizumab o ramucirumab.
• Compressione del midollo spinale a meno che non sia asintomatica o stabile per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Eventuali tossicità irrisolte derivanti da una terapia precedente superiore al grado 1 CTCAE (ad eccezione dell'alopecia di grado 2) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
• Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib.
• Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
• Pazienti con disturbi oculari non caratterizzati.
• Storia di ipersensibilità a osimertinib o ramucirumab (o eccipienti attivi o inattivi di osimertinib o ramucirumab).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fridericia) > 470 msec.
  • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR >250 msec.
  • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT.
  • Il paziente ha manifestato eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile, nei 6 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
  • Il paziente presenta ipertensione non controllata o scarsamente controllata (>160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per >4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
• Il paziente ha manifestato sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti la prima dose della terapia del protocollo.
• Il paziente ha una storia di trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP) o qualsiasi altra tromboembolia significativa (la trombosi del porto venoso o del catetere o la trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti la prima dose di protocollo terapeutico.
• Il paziente ha cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e una storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi.
• Qualsiasi emottisi (definita come sangue rosso vivo o ≥ 1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima della prima dose della terapia del protocollo o con evidenza radiografica di cavitazione intratumorale o con evidenza radiologicamente documentata di invasione o rivestimento di vasi sanguigni importanti da parte del cancro.
• Il paziente ha una precedente storia di perforazione/fistola gastrointestinale (entro 6 mesi dalla prima dose della terapia del protocollo) o fattori di rischio per perforazione.
• Il paziente ha una ferita, un'ulcera o una frattura ossea grave o non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo o chirurgia minore/inserimento di un dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo. - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.