Изучение осимертиниба с рамуцирумабом и без него при местнораспространенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого.
• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.

• Пациенты должны иметь одно из следующего:

  • НМРЛ с делецией экзона 19 EGFR.
  • НМРЛ с мутацией EGFR L858R. Делеция/мутация EGFR должна быть задокументирована сертификационным тестом в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA) (допускается либо из ткани, либо из цДНК из крови). Если тестирование на делецию/мутацию EGFR не проводилось, его следует заказать в соответствии со стандартом лечения.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (Приложение A).
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1.
• Пациенты с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они бессимптомны, находятся на лечении или неврологически стабильны в течение как минимум двух недель без использования стероидов или при стабильной или уменьшающейся дозе преднизолона ≤ 10 мг в день (или эквивалента). Эти критерии должны быть соблюдены в день согласия.
• Возможность принимать таблетки внутрь.
• Допускается предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией или иммунотерапией.

• У пациентов должны быть адекватные гематологические, коагуляционные, печеночные и почечные функции. Все лабораторные анализы должны быть получены менее чем за 4 недели до начала исследования. Это включает в себя:

  • ANC >/= 1500/мм3
  • количество тромбоцитов >/=100 000/мм3
  • HgB ≥ 9 г/дл (может быть при переливании)
  • Креатинин ≤ 1,5x ULN или клиренс креатинина (определяемый с помощью 24-часового сбора мочи) ≥40 мл/минуту (то есть, если креатинин сыворотки >1,5 раза выше ULN, необходимо провести 24-часовой сбор мочи для расчета клиренса креатинина) .
  • Белок мочи пациента составляет ≤ 1+ по тест-полоске или обычному анализу мочи (UA; если тест-полоска мочи или рутинный анализ мочи составляет ≥ 2+, 24-часовой сбор мочи на белок должен показать < 1000 мг белка за 24 часа, чтобы разрешить участие в этом исследовании). протокол).
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН (пациенты с известным синдромом Жильбера, общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН, с прямым билирубином ≤ 1,5 x ВГН)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, если нет метастазов в печень
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печень
• У пациента адекватная функция свертывания крови, определяемая международным нормализованным отношением (МНО) ≤ 1,5, и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (ЧТВ/аЧТВ) < 1,5 x верхняя граница нормы [ВГН]. Пациенты, получающие полную дозу антикоагулянтов, должны получать стабильную дозу (минимальная продолжительность 14 дней) перорального антикоагулянта или низкомолекулярного гепарина (НМГ). При приеме варфарина у пациента должно быть МНО ≤ 3,0. Для гепарина и НМГ не должно быть активного кровотечения (то есть кровотечения в течение 14 дней до первой дозы протокольной терапии) или патологического состояния, которое несет в себе высокий риск кровотечения (например, опухоль, поражающая крупные сосуды или известные варикозные узлы).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после начала лечения. Дополнительные сведения см. в протоколе.
• Женщины детородного возраста и нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции, как указано в протоколе.

Критерий исключения:

• Субъекты, которые не могут прекратить прием лекарств, являющихся мощными индукторами CYP3A4 или удлиняющих интервал QT. Дополнительную информацию см. в Приложении B.
• Любой другой рак в анамнезе в течение предшествующих 2 лет, за исключением: адекватно пролеченной базально-клеточной карциномы, цервикальной интраэпителиальной неоплазии [CIN]/цервикальной карциномы in situ, меланомы in situ или протоковой карциномы in situ [DCIS], локализованной простаты по шкале Глисона 6 рак, папиллярный рак щитовидной железы или другие немеланомные виды рака кожи.
• Предшествующее лечение любыми ИТК EGFR, включая эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, авитиниб, дакомитиниб, роцилетиниб или осимертиниб.
• Предшествующее лечение любыми препаратами против VEGF, включая вандетиниб, нинтеданиб, бевацизумаб или рамуцирумаб.
• Компрессия спинного мозга, за исключением случаев отсутствия симптомов или стабильного состояния в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Любая нерешенная токсичность предшествующей терапии выше 1 степени CTCAE (за исключением алопеции 2 степени) на момент начала исследуемого лечения.
• Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие субъекта в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
• История интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственного ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активного интерстициального заболевания легких в анамнезе.
• Пациенты с нехарактерными заболеваниями глаз.
• Гиперчувствительность к осимертинибу или рамуцирумабу (или активным или неактивным вспомогательным веществам осимертиниба или рамуцирумаба) в анамнезе.
• Решение исследователя о том, что пациенту не следует участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования.

• Любой из следующих сердечных критериев:

  • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фридериции) > 470 мсек.
  • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени, интервал PR> 250 мс.
  • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства или любое известное сопутствующее лечение для удлинения интервала QT.
  • У пациента были какие-либо артериальные тромбоэмболические явления, включая, помимо прочего, инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения или нестабильную стенокардию в течение 6 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
  • У пациента неконтролируемая или плохо контролируемая артериальная гипертензия (>160 мм рт.ст. систолическое или >100 мм рт.ст. диастолическое в течение >4 недель), несмотря на стандартное медикаментозное лечение.
• У пациента было любое желудочно-кишечное кровотечение 3-4 степени в течение 3 месяцев до первой дозы протокольной терапии.
• У пациента в анамнезе тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочная эмболия (ТЭЛА) или любая другая серьезная тромбоэмболия (тромбоз венозного порта или катетера или тромбоз поверхностных вен не считаются «значительными») в течение 3 месяцев до первой дозы препарата. протокольная терапия.
• У пациента цирроз печени на уровне В по шкале Чайлд-Пью (или хуже) или цирроз печени (любой степени) и печеночная энцефалопатия в анамнезе или клинически значимый асцит в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий диуретиков или парацентеза.
• Любое кровохарканье (определяемое как ярко-красная кровь или ≥ 1/2 чайной ложки) в течение 2 месяцев до первой дозы протокольной терапии или с рентгенологическими признаками внутриопухолевой кавитации или с рентгенологически документированными признаками инвазии крупных кровеносных сосудов или инкапсуляции раком.
• У пациента в анамнезе были перфорация/фистула ЖКТ (в течение 6 месяцев после первой дозы протокольной терапии) или факторы риска перфорации.
• У пациента имеется серьезная или незаживающая рана, язва или перелом кости в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы протокольной терапии или малую операцию/установку устройства для подкожного венозного доступа в течение 7 дней до первой дозы протокольной терапии. Пациенту предстоит плановая или плановая серьезная операция, которая будет выполнена в ходе клинического исследования.