Undersøgelse af Osimertinib med og uden ramucirumab i lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft.
• Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling.

• Patienter skal have en af ​​følgende:

  • NSCLC som rummer EGFR Exon 19 deletion.
  • NSCLC som rummer EGFR L858R mutation. EGFR deletion/mutation skal dokumenteres af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret test (enten fra væv eller ctDNA fra blod er tilladt). Hvis EGFR-deletions-/mutationstest ikke er blevet udført, skal det bestilles efter standardbehandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 (bilag A).
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1.
• Patienter med hjernemetastaser er egnede, hvis de er asymptomatiske, behandles eller er neurologisk stabile i mindst to uger uden brug af steroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤ 10 mg daglig prednison (eller tilsvarende). Disse kriterier skal være opfyldt på samtykkedagen.
• Evne til at tage piller gennem munden.
• Tidligere behandling med cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi er tilladt.

• Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk, koagulations-, lever- og nyrefunktion. Alle laboratorieprøver skal opnås mindre end 4 uger fra studiestart. Dette omfatter:

  • ANC >/= 1.500/mm3
  • blodpladetal >/=100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (kan være med transfusion)
  • Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥40 mL/minut (det vil sige, hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, skal der udføres en 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance) .
  • Patientens urinprotein er ≤ 1+ på målepind eller rutinemæssig urinanalyse (UA; hvis urinstik eller rutineanalyse er ≥ 2+, skal en 24-timers urinopsamling for protein vise < 1000 mg protein på 24 timer for at tillade deltagelse i dette protokol).
  • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, hvis der ikke er levermetastaser
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede
• Patienten har tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 og en partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x øvre normalgrænse [ULN]. Patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤ 3,0. For heparin og LMWH bør der ikke være nogen aktiv blødning (dvs. ingen blødning inden for 14 dage før første dosis af protokolbehandling) eller patologisk tilstand, der medfører en høj risiko for blødning (f.eks. tumor, der involverer større kar eller kendte varicer).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart. Se protokollen for yderligere detaljer.
• Kvinder i den fødedygtige alder og ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge passende prævention som beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Personer, der ikke er i stand til at stoppe brugen af ​​medicin, der er potente inducere af CYP3A4 eller vides at forlænge QT-intervallet. Se appendiks B for yderligere detaljer.
• Enhver tidligere anamnese med anden cancer inden for de foregående 2 år med undtagelse af: tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom, cervikal intraepitelial neoplasi [CIN]/cervikal carcinom in situ, melanom in situ eller ductal carcinom in situ [DCIS], lokaliseret Gleason 6 prostata kræft, papillær skjoldbruskkirtelkræft eller andre ikke-melanom hudkræftformer.
• Tidligere behandling med EGFR TKI'er, inklusive erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib eller osimertinib.
• Tidligere behandling med enhver anti-VEGF-medicin, inklusive vandetinib, nintedanib, bevacizumab eller ramucirumab.
• Rygmarvskompression, medmindre den er asymptomatisk eller stabil i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 (med undtagelse af alopeci grad 2) på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.
• Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
• Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib.
• Tidligere sygehistorie med interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, som krævede steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
• Patienter med ukarakteriserede øjenlidelser.
• Anamnese med overfølsomhed af osimertinib eller ramucirumab (eller aktive eller inaktive hjælpestoffer af osimertinib eller ramucirumab).
• Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

• Et af følgende hjertekriterier:

  • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel) > 470 msek.
  • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
  • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet.
  • Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
  • Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.
• Patienten har oplevet nogen grad 3-4 GI-blødning inden for 3 måneder før første dosis af protokolbehandling.
• Patienten har en anamnese med dyb venetrombose (DVT), lungeemboli (PE) eller enhver anden betydelig tromboemboli (venøs port- eller katetertrombose eller overfladisk venetrombose anses ikke for "betydelig") i løbet af de 3 måneder før første dosis af protokol terapi.
• Patienten har cirrhose på et niveau af Child-Pugh B (eller værre) eller cirrhose (en hvilken som helst grad) og en historie med hepatisk encefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af cirrhose. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrhose, der kræver diuretika eller paracentese.
• Enhver hæmoptyse (defineret som lyserødt blod eller ≥ 1/2 teskefuld) inden for 2 måneder før første dosis protokolbehandling eller med radiografisk tegn på intratumorkavitation eller har radiologisk dokumenteret tegn på større blodkarinvasion eller indkapsling af cancer.
• Patienten har en tidligere GI-perforation/fistel (inden for 6 måneder efter første dosis af protokolbehandling) eller risikofaktorer for perforation.
• Patienten har et alvorligt eller ikke-helende sår, ulcus eller knoglebrud inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling.
• Patienten har gennemgået en større operation inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før den første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.