Studie zu Osimertinib mit und ohne Ramucirumab bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC)

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen vor der Registrierung. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter nicht-plattenepithelialer, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs.
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, die einer kurativen Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist.

• Die Patienten müssen eines der folgenden Merkmale haben:

  • NSCLC, das eine EGFR-Exon-19-Deletion beherbergt.
  • NSCLC, das eine EGFR L858R-Mutation trägt. Die EGFR-Deletion/-Mutation muss durch einen Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Test dokumentiert werden (entweder aus Gewebe oder ctDNA aus Blut ist zulässig). Wenn kein EGFR-Deletions-/Mutationstest durchgeführt wurde, sollte dieser gemäß Behandlungsstandard bestellt werden.
• Leistungsstatus 0-1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) (Anhang A).
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1.
• Patienten mit Hirnmetastasen kommen in Frage, wenn sie asymptomatisch sind, behandelt werden oder für mindestens zwei Wochen neurologisch stabil sind, ohne dass Steroide oder eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) verabreicht werden. Diese Kriterien müssen am Tag der Einwilligung erfüllt sein.
• Fähigkeit, Pillen oral einzunehmen.
• Eine vorherige Behandlung mit zytotoxischer Chemotherapie oder Immuntherapie ist erlaubt.

• Die Patienten müssen über eine angemessene hämatologische, Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktion verfügen. Alle Labortests müssen weniger als 4 Wochen nach Studieneintritt erhalten werden. Das beinhaltet:

  • ANC >/= 1.500/mm3
  • Thrombozytenzahl >/= 100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (kann mit Transfusion sein)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (gemessen über 24-Stunden-Urinsammlung) ≥ 40 ml/Minute (d. h., wenn Serum-Kreatinin > 1,5-mal ULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden) .
  • Der Proteingehalt im Urin des Patienten ist ≤ 1+ bei Teststreifen- oder Routineurinanalyse (UA; wenn Urinteststreifen- oder Routineanalyse ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen, um daran teilnehmen zu können Protokoll).
  • Gesamt-Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN, mit direktem Bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 x ULN, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind
  • SGOT, SGPT ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• Der Patient hat eine adäquate Gerinnungsfunktion gemäß Definition der International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und eine partielle Thromboplastinzeit (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x Obergrenzen des Normalwerts [ULN]. Patienten unter Volldosis-Antikoagulation müssen eine stabile Dosis (Mindestdauer 14 Tage) eines oralen Antikoagulans oder niedermolekularen Heparins (LMWH) erhalten. Bei der Behandlung mit Warfarin muss der Patient eine INR ≤ 3,0 haben. Bei Heparin und LMWH sollte keine aktive Blutung (d. h. keine Blutung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder ein pathologischer Zustand vorliegen, der ein hohes Blutungsrisiko birgt (z. B. Tumor mit großen Gefäßen oder bekannten Varizen).
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Weitere Einzelheiten finden Sie im Protokoll.
• Frauen im gebärfähigen Alter und nicht sterilisierte Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, eine angemessene Verhütung anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die nicht in der Lage sind, die Einnahme von Medikamenten zu beenden, die starke Induktoren von CYP3A4 sind oder von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern. Weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang B.
• Jegliche Vorgeschichte anderer Krebsarten innerhalb der letzten 2 Jahre mit Ausnahme von: angemessen behandeltem Basalzellkarzinom, zervikaler intraepithelialer Neoplasie [CIN]/zervikalem Karzinom in situ, Melanom in situ oder duktalem Karzinom in situ [DCIS], lokalisierter Gleason-6-Prostata Krebs, papillärer Schilddrüsenkrebs oder andere nicht-melanozytäre Hautkrebsarten.
• Vorherige Behandlung mit EGFR-TKIs, einschließlich Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Avitinib, Dacomitinib, Rociletinib oder Osimertinib.
• Vorherige Behandlung mit Anti-VEGF-Medikamenten, einschließlich Vandetinib, Nintedanib, Bevacizumab oder Ramucirumab.
• Kompression des Rückenmarks, sofern nicht asymptomatisch oder stabil für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 (mit Ausnahme von Alopezie Grad 2) sind.
• Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das menschliche Immunschwächevirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
• Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde.
• In der Vergangenheit aufgetretene interstitielle Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung.
• Patienten mit nicht charakterisierten Augenerkrankungen.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Osimertinib oder Ramucirumab (oder aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Osimertinib oder Ramucirumab).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc nach Fridericias Formel) > 470 ms.
  • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs, z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms.
  • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder alle bekannten Begleitmedikationen um das QT-Intervall zu verlängern.
  • Der Patient hat innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie irgendwelche arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskuläre Insult oder instabile Angina pectoris.
  • Der Patient hat trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung unkontrollierten oder schlecht kontrollierten Bluthochdruck (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen).
• Der Patient hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie eine GI-Blutung Grad 3–4 erlitten.
• Der Patient hat in den 3 Monaten vor der ersten Dosis eine Vorgeschichte mit tiefer Venenthrombose (TVT), Lungenembolie (LE) oder einer anderen signifikanten Thromboembolie (venöse Port- oder Katheterthrombose oder oberflächliche Venenthrombose werden nicht als „signifikant“ angesehen). Protokolltherapie.
• Der Patient hat eine Zirrhose auf dem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder eine Zirrhose (jeden Grades) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert.
• Jede Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis der Protokolltherapie oder mit röntgenologischem Nachweis einer intratumoralen Kavitation oder mit radiologisch dokumentiertem Nachweis einer größeren Blutgefäßinvasion oder -einschließung durch Krebs.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von GI-Perforation/Fistel (innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Protokolltherapie) oder Risikofaktoren für eine Perforation.
• Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
• Der Patient wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie einer kleineren Operation/Subkutan-Venenzugangsvorrichtung platziert. Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.