Estudo de Osimertinibe com e Sem Ramucirumabe em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas (NSCLC) Localmente Avançado ou Metastático

Critério de inclusão:

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para liberação de informações pessoais de saúde antes do registro. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Câncer de pulmão de células não pequenas e não escamoso confirmado histologicamente ou citologicamente.
• Doença localmente avançada ou metastática, não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.

• Os pacientes devem ter um dos seguintes:

  • NSCLC que abriga deleção EGFR Exon 19.
  • NSCLC que abriga a mutação EGFR L858R. A deleção/mutação de EGFR deve ser documentada por um teste certificado de Emendas de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) (de tecido ou ctDNA de sangue é permitido). Se o teste de deleção/mutação do EGFR não tiver sido feito, ele deve ser solicitado de acordo com o padrão de atendimento.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (Apêndice A).
• Doença mensurável por RECIST 1.1.
• Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se forem assintomáticos, tratados ou neurologicamente estáveis ​​por pelo menos duas semanas sem o uso de esteróides ou em dose estável ou decrescente de ≤ 10 mg de prednisona diária (ou equivalente). Esses critérios devem ser atendidos no dia do consentimento.
• Capacidade de tomar comprimidos por via oral.
• O tratamento prévio com quimioterapia citotóxica ou imunoterapia é permitido.

• Os pacientes devem ter funções hematológicas, de coagulação, hepáticas e renais adequadas. Todos os testes laboratoriais devem ser obtidos em menos de 4 semanas a partir da entrada no estudo. Isso inclui:

  • ANC >/= 1.500/mm3
  • contagem de plaquetas >/=100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (pode ser com transfusão)
  • Creatinina ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina (medida por meio de coleta de urina de 24 horas) ≥40 mL/minuto (isto é, se a creatinina sérica for >1,5 vezes o LSN, deve-se realizar uma coleta de urina de 24 horas para calcular a depuração de creatinina) .
  • A proteína urinária do paciente é ≤ 1+ na fita reagente ou exame de urina de rotina (AU; se a fita reagente ou análise de rotina for ≥ 2+, uma coleta de urina de 24 horas para proteína deve demonstrar < 1.000 mg de proteína em 24 horas para permitir a participação neste protocolo).
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN (pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN, com bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X LSN se não houver metástase hepática presente
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X LSN se houver metástase hepática
• O paciente tem função de coagulação adequada conforme definido pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e um tempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x limites superiores do normal [ULN]. Pacientes em anticoagulação em dose completa devem estar em dose estável (duração mínima de 14 dias) de anticoagulante oral ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Se estiver recebendo varfarina, o paciente deve ter um INR ≤ 3,0. Para heparina e HBPM não deve haver sangramento ativo (ou seja, nenhum sangramento dentro de 14 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo) ou condição patológica presente que apresente alto risco de sangramento (por exemplo, tumor envolvendo grandes vasos ou varizes conhecidas.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento. Consulte o protocolo para obter detalhes adicionais.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados, conforme descrito no protocolo.

Critério de exclusão:

• Indivíduos incapazes de interromper o uso de medicamentos que são indutores potentes do CYP3A4 ou conhecidos por prolongar o intervalo QT. Consulte o Apêndice B para obter detalhes adicionais.
• Qualquer história prévia de outro câncer nos últimos 2 anos, com exceção de: carcinoma basocelular adequadamente tratado, neoplasia intraepitelial cervical [CIN]/carcinoma cervical in situ, melanoma in situ ou carcinoma ductal in situ [DCIS], próstata Gleason 6 localizada câncer, câncer de tireóide papilar ou outros cânceres de pele não melanoma.
• Tratamento anterior com qualquer EGFR TKIs, incluindo erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib ou osimertinib.
• Tratamento prévio com qualquer medicamento anti-VEGF, incluindo vandetinibe, nintedanibe, bevacizumabe ou ramucirumabe.
• Compressão da medula espinhal, a menos que assintomática ou estável por pelo menos 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior maior que CTCAE grau 1 (com exceção de alopecia grau 2) no momento do início do tratamento do estudo.
• Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torna indesejável a participação do sujeito no estudo ou que prejudicaria a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe.
• Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Pacientes com distúrbios oculares não caracterizados.
• História de hipersensibilidade de osimertinib ou ramucirumab (ou excipientes ativos ou inativos de osimertinib ou ramucirumab).
• Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fridericia) > 470 mseg.
  • Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR > 250 ms.
  • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida para prolongar o intervalo QT.
  • O paciente apresentou qualquer evento tromboembólico arterial, incluindo, entre outros, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou angina instável, dentro de 6 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
  • O paciente tem hipertensão não controlada ou mal controlada (>160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg diastólica por >4 semanas), apesar do tratamento médico padrão.
• O paciente apresentou qualquer sangramento GI de Grau 3-4 dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• O paciente tem histórico de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro tromboembolismo significativo (porta venosa ou trombose de cateter ou trombose venosa superficial não são considerados "significativos") durante os 3 meses anteriores à primeira dose de terapia de protocolo.
• O paciente tem cirrose no nível de Child-Pugh B (ou pior) ou cirrose (qualquer grau) e história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
• Qualquer hemoptise (definida como sangue vermelho brilhante ou ≥ 1/2 colher de chá) dentro de 2 meses antes da primeira dose da terapia de protocolo ou com evidência radiográfica de cavitação intratumoral ou evidência documentada radiologicamente de invasão de vasos sanguíneos importantes ou envolvimento por câncer.
• O paciente tem história prévia de perfuração/fístula gastrointestinal (dentro de 6 meses após a primeira dose da terapia de protocolo) ou fatores de risco para perfuração.
• O paciente tem uma ferida grave ou não cicatrizada, úlcera ou fratura óssea dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo.
• O paciente foi submetido a uma grande cirurgia dentro de 28 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo, ou pequena cirurgia/colocação de dispositivo de acesso venoso subcutâneo dentro de 7 dias antes da primeira dose da terapia de protocolo. O paciente tem cirurgia de grande porte planejada ou eletiva a ser realizada durante o estudo clínico.