Studie van osimertinib met en zonder ramucirumab bij lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie voorafgaand aan registratie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• Histologisch of cytologisch bevestigde niet-plaveiselcel, niet-kleincellige longkanker.
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie.

• Patiënten moeten een van de volgende hebben:

  • NSCLC met EGFR Exon 19-verwijdering.
  • NSCLC die EGFR L858R-mutatie herbergt. EGFR-deletie/-mutatie moet worden gedocumenteerd door een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerde test (uit weefsel of ctDNA uit bloed is toegestaan). Als er geen EGFR-deletie-/mutatietest is uitgevoerd, moet deze volgens de zorgstandaard worden besteld.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 (bijlage A).
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1.
• Patiënten met hersenmetastasen komen in aanmerking als ze asymptomatisch zijn, worden behandeld of neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste twee weken zonder het gebruik van steroïden of op een stabiele of afnemende dosis van ≤ 10 mg prednison per dag (of equivalent). Aan deze criteria moet worden voldaan op de dag van toestemming.
• Mogelijkheid om pillen via de mond in te nemen.
• Eerdere behandeling met cytotoxische chemotherapie of immunotherapie is toegestaan.

• Patiënten moeten een adequate hematologische, stollings-, lever- en nierfunctie hebben. Alle laboratoriumtests moeten binnen 4 weken na aanvang van het onderzoek worden verkregen. Dit bevat:

  • ANC >/= 1.500/mm3
  • aantal bloedplaatjes >/=100.000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dL (kan met transfusie zijn)
  • Creatinine ≤ 1,5x ULN of creatinineklaring (gemeten via 24-uurs urineverzameling) ≥ 40 ml/minuut (dat wil zeggen, als serumcreatinine >1,5 keer de ULN is, moet een 24-uurs urineverzameling worden uitgevoerd om de creatinineklaring te berekenen) .
  • Het eiwit in de urine van de patiënt is ≤ 1+ bij peilstok of routine-urineanalyse (UA; als urine-peilstok of routine-analyse ≥ 2+ is, moet een 24-uurs urineverzameling voor eiwit < 1000 mg eiwit in 24 uur aantonen om deelname aan dit onderzoek mogelijk te maken protocol).
  • Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN (patiënten met bekend syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN, met direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN als er geen levermetastase aanwezig is
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN indien levermetastasen aanwezig zijn
• De patiënt heeft een adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x bovengrens van normaal [ULN]. Patiënten die een volledige dosis antistolling krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) oraal antistollingsmiddel of laagmoleculaire heparine (LMWH) krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet hij een INR ≤ 3,0 hebben. Voor heparine en LMWH mag er geen actieve bloeding zijn (d.w.z. geen bloeding binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocoltherapie) of een pathologische aandoening die een hoog risico op bloedingen met zich meebrengt (bijvoorbeeld een tumor waarbij grote bloedvaten betrokken zijn of bekende spataderen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Zie het protocol voor meer details.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die niet kunnen stoppen met het gebruik van medicijnen die krachtige inductoren zijn van CYP3A4 of waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Zie bijlage B voor meer informatie.
• Elke voorgeschiedenis van andere vormen van kanker in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van: adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, cervicale intra-epitheliale neoplasie [CIN]/cervicaal carcinoom in situ, melanoom in situ of ductaal carcinoom in situ [DCIS], gelokaliseerde Gleason 6-prostaat kanker, papillaire schildklierkanker of andere niet-melanome huidkankers.
• Eerdere behandeling met EGFR TKI's, waaronder erlotinib, gefitinib, afatinib, avitinib, dacomitinib, rociletinib of osimertinib.
• Eerdere behandeling met anti-VEGF-medicatie, waaronder vandetinib, nintedanib, bevacizumab of ramucirumab.
• Compressie van het ruggenmerg tenzij asymptomatisch of stabiel gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
• Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie hoger dan CTCAE graad 1 (met uitzondering van alopecia graad 2) op het moment van aanvang van de studiebehandeling.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de proefpersoon om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
• Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen.
• Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
• Patiënten met niet-gekarakteriseerde oogaandoeningen.
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor osimertinib of ramucirumab (of actieve of inactieve hulpstoffen van osimertinib of ramucirumab).
• Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.

• Een van de volgende cardiale criteria:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fridericia) > 470 msec.
  • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG, bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok, PR-interval >250 msec.
  • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of andere bekende gelijktijdige medicatie om het QT-interval te verlengen.
  • De patiënt heeft enige arteriële trombo-embolische voorvallen doorgemaakt, inclusief maar niet beperkt tot myocardinfarct, voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of instabiele angina pectoris, binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
  • De patiënt heeft ongecontroleerde of slecht gecontroleerde hypertensie (> 160 mmHg systolisch of > 100 mmHg diastolisch gedurende > 4 weken) ondanks standaard medische behandeling.
• De patiënt heeft een gastro-intestinale bloeding van graad 3 of 4 gehad binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose (DVT), longembolie (PE) of enige andere significante trombo-embolie (veneuze poort- of kathetertrombose of oppervlakkige veneuze trombose worden niet als "significant" beschouwd) gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van protocollaire therapie.
• De patiënt heeft cirrose op een niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch relevante ascites als gevolg van cirrose. Klinisch relevante ascites wordt gedefinieerd als ascites door cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn.
• Elke bloedspuwing (gedefinieerd als helderrood bloed of ≥ 1/2 theelepel) binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie of met radiografisch bewijs van intratumorcavitatie of heeft radiologisch gedocumenteerd bewijs van een grote bloedvatinvasie of omhulling door kanker.
• De patiënt heeft een voorgeschiedenis van GI-perforatie/fistel (binnen 6 maanden na de eerste dosis protocoltherapie) of risicofactoren voor perforatie.
• De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie een ernstige of niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
• De patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of een kleine operatie/plaatsing van een hulpmiddel voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt ondergaat een electieve of geplande grote operatie die moet worden uitgevoerd in de loop van de klinische studie.