Studie osimertinibu s ramucirumabem a bez něj u lokálně pokročilého nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a oprávnění HIPAA k vydání osobních zdravotních informací před registrací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní, nemalobuněčný karcinom plic.
• Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo radioterapii.

• Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

  • NSCLC, který obsahuje deleci exonu 19 EGFR.
  • NSCLC, který nese mutaci EGFR L858R. Delece/mutace EGFR musí být zdokumentovány certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) (je povoleno buď z tkáně nebo ctDNA z krve). Pokud nebylo provedeno testování delece/mutace EGFR, mělo by být objednáno podle standardní péče.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 (příloha A).
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1.
• Pacienti s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud jsou asymptomatičtí, jsou léčeni nebo jsou neurologicky stabilní po dobu alespoň dvou týdnů bez použití steroidů nebo na stabilní či klesající dávce ≤ 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu). Tato kritéria musí být splněna v den udělení souhlasu.
• Schopnost užívat pilulky ústy.
• Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo imunoterapií je povolena.

• Pacienti musí mít odpovídající hematologické, koagulační, jaterní a renální funkce. Všechny laboratorní testy musí být získány méně než 4 týdny od vstupu do studie. To zahrnuje:

  • ANC >/= 1500/mm3
  • počet krevních destiček >/=100 000/mm3
  • HgB ≥ 9 g/dl (může být s transfuzí)
  • Kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo clearance kreatininu (měřeno prostřednictvím 24hodinového sběru moči) ≥40 ml/min (tj. pokud je sérový kreatinin >1,5násobek ULN, musí být proveden 24hodinový sběr moči pro výpočet clearance kreatininu) .
  • Protein v moči pacienta je ≤ 1+ na měrce nebo rutinní analýze moči (UA; je-li močová měrka nebo rutinní analýza ≥ 2+, musí 24hodinový sběr moči na přítomnost bílkovin prokázat < 1 000 mg bílkovin za 24 hodin, aby bylo možné se této analýzy zúčastnit protokol).
  • Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (Pacienti se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN)
  • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy
  • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Pacient má adekvátní koagulační funkci definovanou mezinárodním normalizovaným poměrem (INR) ≤ 1,5 a parciálním tromboplastinovým časem (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x horní hranice normálu [ULN]. Pacienti s plnou dávkou antikoagulace musí být na stabilní dávce (minimální doba trvání 14 dnů) perorálního antikoagulancia nebo nízkomolekulárního heparinu (LMWH). Pokud pacient dostává warfarin, musí mít INR ≤ 3,0. U heparinu a LMWH by nemělo docházet k aktivnímu krvácení (tj. žádné krvácení během 14 dnů před první dávkou protokolární terapie) nebo k patologickému stavu, který s sebou nese vysoké riziko krvácení (například nádor zahrnující velké cévy nebo známé varixy).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od zahájení léčby. Další podrobnosti naleznete v protokolu.
• Ženy ve fertilním věku a nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce, jak je uvedeno v protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Jedinci, kteří nejsou schopni přestat užívat léky, které jsou silnými induktory CYP3A4 nebo o kterých je známo, že prodlužují QT interval. Další podrobnosti viz příloha B.
• Jakákoli předchozí anamnéza jiné rakoviny během předchozích 2 let s výjimkou: adekvátně léčeného bazaliomu, cervikální intraepiteliální neoplazie [CIN]/cervikálního karcinomu in situ, melanomu in situ nebo duktálního karcinomu in situ [DCIS], lokalizované prostaty Gleason 6 rakovina, papilární rakovina štítné žlázy nebo jiná nemelanomová rakovina kůže.
• Předchozí léčba jakýmkoli EGFR TKI, včetně erlotinibu, gefitinibu, afatinibu, avitinibu, dacomitinibu, rociletinibu nebo osimertinibu.
• Předchozí léčba jakýmikoli léky proti VEGF, včetně vandetinibu, nintedanibu, bevacizumabu nebo ramucirumabu.
• Komprese míchy, pokud není asymptomatická nebo stabilní alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby.
• Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby vyšší než CTCAE stupně 1 (s výjimkou alopecie stupně 2) v době zahájení studijní léčby.
• Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekce včetně hepatitidy B, hepatitidy C a virus lidské imunodeficience (HIV). Screening na chronické stavy není nutný.
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
• Minulá anamnéza intersticiální plicní choroby (ILD), ILD vyvolaná léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
• Pacienti s necharakterizovanými očními poruchami.
• Anamnéza přecitlivělosti na osimertinib nebo ramucirumab (nebo aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo ramucirumabu).
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.

• Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc podle Fridericiova vzorce) > 470 ms.
  • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blok levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blok druhého stupně, PR interval > 250 msec.
  • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli známá souběžná léčba k prodloužení QT intervalu.
  • U pacienta se během 6 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytly jakékoli arteriální tromboembolické příhody, včetně, ale bez omezení na ně, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody nebo nestabilní anginy pectoris.
  • Pacient má nekontrolovanou nebo nedostatečně kontrolovanou hypertenzi (>160 mmHg systolický nebo > 100 mmHg diastolický po dobu >4 týdnů) navzdory standardní lékařské péči.
• U pacienta se během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie vyskytlo jakékoli GI krvácení stupně 3-4.
• Pacient má v anamnéze hlubokou žilní trombózu (DVT), plicní embolii (PE) nebo jakýkoli jiný významný tromboembolismus (trombóza žilního portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil se nepovažují za „významné“) během 3 měsíců před první dávkou protokolární terapie.
• Pacient má cirhózu na úrovni Child-Pugh B (nebo horší) nebo cirhózu (jakéhokoli stupně) a v anamnéze jaterní encefalopatii nebo klinicky významný ascites v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu.
• Jakákoli hemoptýza (definovaná jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 2 měsíců před první dávkou protokolární terapie nebo s radiografickým průkazem intratumorové kavitace nebo má radiologicky zdokumentovaný důkaz invaze velké krevní cévy nebo opouzdření rakovinou.
• Pacient má v anamnéze GI perforaci/píštěl (během 6 měsíců od první dávky protokolární terapie) nebo rizikové faktory perforace.
• Pacient má vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie.
• Pacient podstoupil větší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou protokolární terapie nebo menší chirurgický zákrok/zavedení zařízení pro subkutánní žilní přístup během 7 dnů před první dávkou protokolární terapie. Pacient má plánovaný nebo plánovaný velký chirurgický výkon, který má být proveden v průběhu klinické studie.